8月29日，CFDA发布《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》的通告（2017年第140号），公告正文 “为规范和指导已上市化学药品的生产工艺变更研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》（见附件），现予发布。对本指导原则中未涉及的变更事项，仍按照《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》开展变更研究。”

140号文是响应新近改革重点：一致性评价，工艺核查，MAH，ICH的配套文件。总体来说，增修订的幅度较大，变化内容体现了国际化，开放性和科学性特点。针对通告附件，作者结合《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（后简称《变更原则（一）》）进行了重点变化内容的对比及点评。因指导原则篇幅较长，此处我们按大标题备注重点。话不多说，看重点：

一、概述

具体内容基本沿用《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》（后简称《变更原则（一）》）。

主要变化内容为新增：“本指导原则中所列举的数据范围均仅具参考价值，持有人可结合产品具体情况，参考本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作。” 体现国际化，开放性的指导模式。另一方面来讲于研究人员，注册人员，审评人员对技术及法规的理解掌握和沟通能力也相应提出了更高的要求。      

二、已上市化学药品生产工艺变更研究工作的基本原则

（一） 持有人是生产工艺变更研究和研究结果自我评估的主体

主体由“药品生产企业”修订为“持有人”。与MAH试点法规接轨，同时也预示着MAH的正式实施势在必行。

（二） 全面、综合评估生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响1. 评估生产工艺变更对药品的影响

具体内容与《变更原则（一）》基本一致。仅将“例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法……”修订为“……分析方法……”。提示：不可仅限于有关物质研究，需要基于变更重新全面评估杂质谱后进行相应的研究。

2. 评估生产工艺变更后产品与参比样品的等同性或等效性

对比对象由“自身对比”变更为与 “参比样品”对比。这个无需强调了！

（三）研究用样品的选择原则       

《变更原则（一）》此标题为“关于研究用样品的考虑”，此处为“研究用样品选择原则”。直截了当要求“应采用在实际商业化生产线上生产的样品”（原料药及制剂均适用，与当前报产的商业化批量拟定及一致性评价原则一致）。

同时提出“原料药可与变更前产品进行质量对比研究，但应考虑对关联制剂的质量影响，及时将变更情况通知制剂生产企业。”

（四）关联变更的研究原则

基本没有变化。

三、变更原料药生产工艺

（一） 总体考虑

1. 杂质状况

第4自然段对于杂质状况是否一致的认定条件：“①变更后原料药中新未知杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合ICH M7要求”。 修订为： “①变更后原料药中新未知杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》及国际通行指导原则如ICH Q3规定的鉴定限度，遗传毒性杂质符合ICH M7要求”。与ICH接轨，当然，要求较《变更原则（一）》更科学。

2. 物理性质

基本没有变化。

（二） 变更分类

《变更原则（一）》按变更类别分类：I类变更，II类变更，III类变更，逐条叙述。对该部分内容颠覆性调整，重新按变更内容分类：变更生产路线，变更生产条件，变更物料控制/过程控制，逐条叙述。内容变化较大，参考了大量FDA,EMA,TGA,ICH相关指南，需详细阅读原文，必要时可对照参考文献原文理解。

四、变更药品制剂生产工艺

（一）总体考虑

（二）处方变更分类

（三） 工艺变更分类

内容变化较大，参考了大量FDA,EMA,TGA相关Guidelines，需详细阅读原文，必要时可对照参考文献原文理解。

五、变更研究及信息要求（大标题在目录中缺失，变更研究资料如何写？看该部分内容！）

o    原料药：

（一）品种概述

（二）立题合理性

（三）变更内容及变更理由

（四） 变更研究

内容基本同《原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板》。

o    口服固体制剂：

（一）品种概述

（二）立题合理性

（三）变更内容及变更理由

（五） 变更研究

内容基本同《固体口服制剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板》。

o    注射剂：

（一）品种概述

（二）立题合理性

（三） 变更内容及变更理由

（四） 变更研究

内容基本同《注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板》。

参考文献

（一）FDA有关指导原则

1.行业指南.BACPAC I:原料药合成的中间体活性原料批准后的变更:化学药品,制造和质量控制文件.FDA. 2001年2月.

2.行业指南.NDA或ANDA批准后的变更，修订版1，,2004年4月，1999年11月.

3.行业指南.NDA或ANDA批准后的变更:问答,FDA.2001年1月.

4.行业指南.年度报告中需报告的CMC已批准生产变更.FDA.June2010.

5.行业指南.应在年度报告中记载的CMC已批准生产变更. FDA.2014年3月.

6.行业指南.成立条件:应报告CMC变更的已批准药物和生物制品. FDA.2015年5月.

7.批准的NDA或ANDA变更;规范 - 使用强制执行概略进行变更,FDA.2004年11月.

8.SUPAC-IR:速释口服固体制剂：放大及批准后变更：化学，制造及控制，体外溶出度测试和体内生物等效性文件，FDA,1995年11月.

9.SUPAC-IR:关于SUPAC-IR指南的问答,FDA. 1997年2月.

10.SUPAC-IR/MR:速释和调释口服固体制造设备附录，FDA.1999年1月.

11.SUPAC-MR:调释口服固体制剂：放大和批准后变更:化学药品,制造及控制,体外溶出度测试及体内生物等效性文件（I）.FDA.1997年10月.

12.SUPAC-SS:非甾体固体制剂：放大及后批准变更:化学,制造及控制;体外释放测试和体内生物等效性文件（I）.FDA.1997年6月.

13.SUPAC-SS:非甾体类固体制剂制造设备附录,FDA.1998年12月.

14.速释口服固体制剂的溶出度测定，美国卫生和公共服务部.FDA.

15.缓释口服制剂：体外/体内相关性的开发,评估和应用.美国卫生和公共服务部.FDA.

16.行业指南:口服药物产品的生物利用度和生物等效性研究 -总则.美国卫生和公共服务部.FDA.2003年3月.

17.基于生物药剂学分类系统的速释口服固体制剂的体内生物利用度和生物等效性豁免研究.美国卫生和公共服务部.FDA.

（二）EMEA有关指导原则

18.IA类和IB类警告要求指南. 欧盟委员会2003年7月.

19.上市许可变更申请的稳定性试验指南.2003年12月.

20.关于生物利用度和生物等效性调查指导说明. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

21.关于各类细节变更的指南,关于2008年11月24日审查营销许可条款变动的委员会条例（EC）第1234/2008号第二章,第二章a,第三和第四章规定的关于审查对人用和兽用药物销售许可的变化以及根据这些程序提交的文件（2013 / C 223/01）.

22.关于对人用和兽用药品销售许可条款变更的审查. “委员会条例”（EC）No 1234/2008.

（三）TGA有关指导原则

23.附录12:药品及注册药品质量信息变更：通知,自我评估和优先审批. 澳大利亚处方药管理指南.

24.附录11b:何时要求生物利用度数据的政策（或为什么不要求这种数据的理由）.澳大利亚药物注册指南.

25.附录15:生物制药研究.澳大利亚处方药管制指南.

（四）ICH有关指导原则

26.ICH Q6a 规范:新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准:化学物质. ICH共识指南草案.

27.ICH Q3A（R2）.新原料药中的杂质.

28.ICH Q3B（R2）.新药制剂中的杂质.

29.ICH M7.评估和控制药物中DNA反应（致突变）杂质以控制潜在的致癌风险.

（五）其他

30.《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》

31.《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》

32.《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》

33.《化学药物杂质研究技术指导原则》

34.《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》

35.《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》

36.《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》

37.《原料药生产工艺变更主要研究信息汇总模板》

38.《注射剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板》

39.《固体口服制剂处方工艺变更主要研究信息汇总模板》