仿制药一致性评价工作已开展2.5年多，随着各品种陆续完成药学研究二次开发（原有产品体外溶出行为与原研药不一致）、使得今年成为“生物等效性(BE)试验高峰年”。由于该试验动辄三~五百万元的投入（已是全世界最贵），造成一致性评价步入“深水区”—— 通过了，各方皆大欢喜，锣鼓喧天、鞭炮齐鸣，甚至都可为公司的IPO添砖加瓦、加重筹码；失败了、则垂头丧气、丢盔卸甲，因为不仅几百万资金鸡飞蛋打、化为乌有，更有甚者、企业老总抓心挠肝、抑郁生病。
于是乎，如何一次性通过BE试验，成为业界研发人员关注的焦点和热点，各种思路、观点、理论如雨后春笋般纷至沓来。而在下“不忘初心” —— 仍推荐采用日本国家药监局25年前秉承“监（监）、帮（助）、促（进）企业发展”宗旨、推出的多条溶出曲线法，其顶层设计逻辑树如下：
第一步：购买来至少3批原研药（如无临近效期样品，则需撷取1批进行3-6个月加速试验，判断货架期溶出行为是否有改变）。
第二步：测得原研药的多条特征溶出曲线，即所谓的“那几根筋”（一定存在，就看您是否能准确测得）；且批内-批间精密度在“这几条溶出曲线上”的表现是良好的，因这才是原研药企的“QbD内控溶出曲线”，但其是严格保密、不对外公开的。
第三步：深入研究处方和工艺，使小试、中试、放大（10万片以上）各环节的仿制药多条溶出曲线均与原研药一致。
第四步：找一家靠谱的临床机构 + 血样检测CRO公司，并委派本公司专业人员全程监控。（在受试者的选择上、您自行决定，呵呵~~）
第五步：静候佳音。
国内在践行以上思路时，目前最大的困扰之一是：制剂人员提出、有必要每条曲线都与原研药一致吗？能否通过体内外相关性理论（本人认为该理论虚无缥缈）或是某手段，剔除掉某些曲线，从而减轻制剂研发难度和减少研发时间，但仍可顺利通过BE试验呢？
在以上思考的驱使下，同时，由于日本药品审评中心(PMDA)公开了所有企业《研发申报资料概述（IF文件）》，使得业界终于开始极大地关注起这“价值连城”的文献，其中的体外多条溶出曲线比较内容更是成为焦点。通过查阅某品种迄今批准的《所有仿制药IF文件》，我们会看到：大部分日本仿制药公司均是遵循国家指导，努力钻研处方工艺，尽可能地将仿制药的溶出行为做到与原研药一致；但也有少数未能做到条条都一致，随后BE试验也成功的研发案例。如此启迪我们、是否可效仿呢？
为此，“胡不喜”同仁撰文“溶出不相似BE等效？——八一八那些艺高人胆大的日本仿制案例”在2018-04-28药事纵横-微信公众号推出，就是秉承以上思路、劝导制剂研发人员：某些溶出曲线做不到与原研药一致亦无妨，随后BE试验也会成功的。
文章刊出后引发关注，迄今点击量6700+。多位同仁来电来函询问，“谢老师、可以效仿吗？您觉得某些溶出曲线做不到一致、BE试验成功率还能达到您说的至少90%概率吗？”。由此激发本人点评热情，使得本文喷薄而出，供业界同仁参考：
案例-1 纳呋拉啡软胶囊
主成分规格2.5μg，如此小剂量，只要制剂在体内崩解、吸收就肯定没问题，故体外研究的重点应是“在各种介质中的崩解时限与原研药的比对研究（这在参比制剂的IF文件中有明确提示）”，而非溶出行为比对研究。
尼克药业只是循规蹈矩地按照国家对口服固体制剂要求，“傻乎乎”地进行了溶出对比研究并写入了申报材料，所以，我们不必在意。同时，也提醒我们“做专业一定要有大局观”。
案例-2 舍曲林片剂
该企业是仅6.8介质/100转条件下，仿制药溶出行为与原研药不一致。随后的BE试验之所以能够成功，推测是因17位受试者体内恰好均呈现低pH值，而本仿制药的1.2介质溶出行为是与原研药一致的。
该案例还揭示出：原研药的那几根筋正如本人所言、均呈现“缓慢的弧度曲线”，即便是100转条件亦如此，这就是原研制剂的精髓所在 —— 这样的体外溶出行为昭示出任何患者服用后，临床疗效均会保持高水准，所以，高品质仿制药的溶出行为也应如此，才能令所有人信服（相关领导、专业人士、医生、招标人员等）。
还有，作者认为：本品Tmax≈5.5h，吸收速度慢，推测主成分主要在空肠下端及回肠吸收，故应重点关注pH6.8溶出曲线。本人认为：药片在体内的Tmax是溶出+渗透两因素决定的，也许药片在酸性介质条件下溶出后，由于渗透行为较为缓慢，才导致Tmax时间如此之长，所以，体外溶出行为依然要全面考虑。
案例-3 替米沙坦-氢氯噻嗪片
溶出行为与原研药不一致、但BE试验依然成功的情形，当然存在，但这在日本仅是一些个案（请查阅该品种其他仿制药溶出行为比对结果便可知晓）。
值得关注的是：这家企业的BE试验采用了71例受试者（针对替米沙坦主成分），是该品种迄今已批准的多家仿制药中最多的（其他企业20-59例），这与其低转速条件下、7.5介质和水介质的溶出行为与原研药不一致有关。
回到国内目前形势：由于业界荒废制剂20+年，导致该专业人才极度匮乏。所以，现今能在工业放大生产规模下、做到多条溶出曲线均与原研药一致的“制剂高手”可谓凤毛麟角、寥寥无几，故众人的“捷径思考”也是理所当然、合情合理的。但本人建议制剂人员：不要放松对自己的要求，成长为一名制剂高手的标准就是条条曲线均做到与原研药一致！
虽然存在“个别曲线不一致、BE试验依然可以成功”的情形，但由于无法预知受试者体内情况，故此时属于“专业上的赌博行为”，强烈建议：(1)该品种的制剂研发人员勇于担当、主动担任BE试验受试者角色，抽自己的血；(2)到当地烧香拜佛最灵验的庙宇去烧柱高香（公司报销费用）、据传这招儿特灵。这也许是目前各方均能接受的一种方式吧。