此前，Black Diamond Therapeutic技术运营副总裁Valdas Jurkauskas博士，以及合全药业副总裁、原料药后期项目部负责人陈珂博士，带来主题为“如何优化CMC供应链以满足创新药快速申报通道的需要？”的线上课程。本文中我们总结了两位专家的演讲要点，并挑选高频问题，再次邀请讲者“返场解答”。

Q1

起始物料的选择需要考虑什么因素？监管风险如何？监管机构具体会如何挑战RSM选择？

起始物料选择时，细致的QbD研究工作、好的工艺、杂质控制、足够的batch data等都是十分重要且需全面考虑的。结合实际项目，RSM的选择可能是CMC团队在进行多国申报阶段遇到监管风险较高的一个环节，因为相较GMP环境下的研发及生产环节，监管机构对“看不见”的、non-GMP条件下的RSM开发环节会有更多的关注以及考虑。

更多时候FDA会挑战：在non-GMP阶段是否包含了一些关键步骤？比如RSM是否需要经过结晶去除一些杂质（这些结晶或者杂质在GMP步骤中恰好是需要被相应验证的，以此佐证non-GMP阶段包含关键步骤），又比如基因毒杂质控制等。

通常，足够的batch data以及好的工艺开发能帮助申报者解决或避免约80%-90%的监管风险，而剩下的则需要通过细致的QbD工作、以及利用好几个关键时间点与监管机构在递交NDA前进行充分沟通，获得其指导意见并及早调整工艺。总体建议申报者在早期研究阶段通过全面的CMC研究最大化减轻RSM的监管风险。

Q2

起始物料需要进行稳定性研究吗？

起始物料需要进行稳定性研究。pre-NDA时与FDA进行C类会议（Type C Meeting）或D类会议（Type D Meeting）时，稳定性研究不一定需要遵循GMP Compliance或是ICH指导原则，可以仅是实验室层面的稳定性研究并有数据支撑。但在正式在NDA申报阶段，原料药的注册批次或者验证批次中，RSM或者GMP中间体需要遵循GMP以及ICH指导原则，这样才可以进一步证明在原料药商业化批次时RSM的稳定性。对于NMPA来说，结合实际经验，药监机构在动态核查时对稳定性相关数据的核查是比较仔细的。所以，起始物料的稳定性研究也是建议在API的注册批或验证批次中考虑进去。

Q3

目前阶段NMPA还不允许把PPQ批次商业化销售，上市之前怎么能更好的控制CMC成本？

成本控制话题一直以来都是CMC工作中大家比较关心的点，对于CMC团队来说快速且高性价比地推进项目更是一个使命。比较关键的点在于，CMC团队是否能更好地设计出DS/DP一体化的CMC工作流程以确保所有临床样品供应物料充足，以避免临床样品断货或者剩余的情况出现。在合全CMC团队实际的项目经验中，基于与客户的固定频率的项目沟通会，若客户的新药在两年后需要递交NDA，便会提前规划确保未来两年内所有的临床样品需要、稳定性研究需求、以及PPQ物料需要等，进行综合计算评估后制定长期计划确保物料充足且能组合运用得更好。

Q4

难溶性化合物的晶型和粒径，合全的技术团队在不同阶段是如何推进的？

这是CMC工作的关键点，也就是DS/DP如何桥接的问题，以下概要分享一下合全在该领域是如何推进的。

关于晶型，合全有一个晶型/盐型筛选团队，其主要工作是通过严谨的实验研究、利用先进的技术手段、结合丰富的项目经验，高效筛选出最优的盐型和晶型，及时解决原料药和制剂开发、生产过程中的棘手的晶型和粉体学相关问题从而支持后续的早期临床阶段制剂开发，同样可支持临床I期、II期的API制备。在临床II期或III期这样的关键临床批时，合全CMC团队会针对确定的晶型/盐型的稳健性进行评估。

关于粒径，目前除了BCS I类以及少部分BCS III类的化合物，大部分都需要通过结晶或者各种各样的磨粉工艺进行粒径控制。在合全CMC团队通常会先根据化合物的BCS分类情况进行初步判断其是否需要设置上限或下限，若需要则进一步进行范围调整，若不需要进行结晶工艺或是磨粉工作操作控制粒径即可。若是通过磨粉工艺进行粒径控制，合全DS团队会与客户及时沟通其所需的磨粉工艺（如湿磨、干磨、锥形磨粉等）、粒径比控制等工作以支持DP团队进行制剂开发评估。

总结来说，合全的原料药制剂一体化团队对于不同国家地区监管机构对粒径研究的要求，会针对性地制定研究计划，并保持全程沟通。

Q5

IND申报阶段，API稳定性和制剂稳定性数据至少需要多少批？

目前来说，监管机构暂时没有明确要求需要多少批，如果有一个non-GMP批次和一个GMP批次是较为妥善的。但从实际项目经验来看，若没有明确要求通常采用的做法是将稳定性批次数据进行提交，在审评的过程中滚动提交新的GMP批次数据，这一策略目前被采用得不少。延伸到NDA申报阶段，当注册批完成，稳定性足够，在递交申报阶段只需要与药监机构申明数据、工艺未发生改变，并采用滚动提交的方式提交新的验证批数据也是行得通的。总得来说，需要确保批次质量不变或者越来越好的前提下，与监管机构保持沟通。