在仿制药开发中有很多例子表明，常规的体外溶出条件下，体外溶出相似性与体内生物等效性之间会出现矛盾。解决这个矛盾的方法是确保仿制药与参比药在疗效上一致的前提下，兼顾溶出度。在仿制药一致性评价中应该把规范的临床生物等效性放在首要的、必不可少的位置上，而不应要求仿制药溶出度与参比药一致。溶出度仅仅应该是基于生物等效的产品而建立的一种用于获批后商业化产品质量控制的方法，即用于产品自身一致性的控制。

体内-体外相关性模型建立的意义。

口服固体制剂或局部用药的制剂，其活性成分的吸收程度受多种因素的影响：如制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂和混悬剂等。制剂开发为了缩短研发时间优化处方，会对体内与体外实验获得的数据进行分析，研究其内在关系。体内外相关性如果很好，体外溶出度的数据就可较好地反应其体内的吸收行为。体内-体外相关性研究（IVIVC）实质就是想建立评价体内的体外方法，为使制剂开发者利用最少的人体试验获得的实验结果得到最佳的制剂，同时最终达到应用体外溶出度的实验数据代替人体生物等效性实验的研究。IVIVC是将药物剂型在体外的变化情况与其在体内的生物药剂学-药动学变化情况关联起来，是体外溶出度和体内生物利用度参数的函数[1]。

在缺乏体内吸收数据的情况下，用体外溶出来指导BE产品开发的意义有限。

由于药物体外溶出试验的物理条件与药物体内释放和吸收的生理条件是完全不同的，体外溶出度不一定能代表体内吸收。除少数快速溶出的BCS 1 类或 3 类药物的制剂外，极少口服固体制剂在没有人体数据情况下能用体外溶出来定量预测其体内吸收[2]。多数药品只有通过建立一个产品特异的、能够通过后续验证的体内体外相关性模型后，才有可能用体外溶出来定量预测体内吸收。

溶出度试验普遍应用在于常规的产品质量控制，用于商业化产品的溶出度与BE批次的溶出度一致性验证和控制。

一个开发合理、具有适当区分能力的溶出方法可以间接提示商业化生产过程中处方组成、物料级别与性状、生产工艺和参数的一致性。对于溶出度受以上因素影响的产品，如果处方和工艺发生了明显改变，其溶出度就会产生相应的变化，这是溶出度用于 QC （quality control）的理论依据。在已知仿制药和原研药在处方和工艺上不可能完全相同的情况下，是没有理由要求其溶出度是一致的。常规所说的溶出度一致性指的是产品获批后在长期生产过程中同一产品自身溶出度的一致性，而不是处方不同工艺不同的仿制药与原研药之间溶出度的一致性。在仿制药审批过程中，美国 FDA 是根据生物等效批次的溶出方法及结果批准其溶出方法与标准。这些被批准的溶出方法与标准将被用于该产品常规生产过程中的质量控制，确保产品质量与符合要求的 BE 批次一致。

除固有溶出度外，常规的药品溶出度不是制剂的固有物理性质，而是随方法改变而变化的相对表现。

常规的药品体外溶出度是相对的而非绝对的。产品溶出度不仅受制剂本身影响，还受溶出条件影响。溶出条件不仅局限于溶出仪种类、介质、介质体积、温度、pH、表面活性剂浓度、转速等常规考查因素，还包括一些容易被忽视的因素，如缓冲盐离子强度、介质中其他离子的浓度、介质有无脱气、沉降篮设计、有无使用沉降篮、溶出杯中流体动力学、产品在溶出杯中的位置等。同一制剂采用不同溶出条件可以得到不同的溶出结果，溶出方法和限度的选择在很大程度上具有人为因素。在比较不同产品时，溶出度质量标准的意义不像其他质量标准如含量或杂质那么清楚。生物等效的不同厂家的同一个品种，包括原研药和仿制药，其溶出度可能相同也可能不同。在没有体内体外相关性的情况下，很难判断在不同的体外溶出条件下所得到的不同体外溶出结果在预测体内行为方面孰优孰劣。

如何用体外溶出来指导产品开发？

在仿制药开发初期，应尽早选择不同处方的制剂进行 BE 预试验，包括与参比制剂溶出度相比相对较快和相对缓慢释放的制剂。如果 BE 预试验结果和溶出度有相似的排序但未能满足BE 要求，此时受试制剂（非参比制剂）的溶出行为则可作为参考用于下一步的处方优化。也就是说参比制剂的溶出多数情况下仅在 BE 预试验处方筛选中发挥一定作用，而在后续的处方调整过程，在不改变释放机制和尽可能不改变辅料种类的前提下，处方的优化更多的是参照先前 BE 预试验中受试制剂处方的溶出。如果BE预试验没有得到与体外溶出相似的排序结果，那些体外溶出对产品开发就失去了指导意义，此种情况下就需要重新研究体外溶出试验方法。

逆向工程仅有助于无专利保护的部分产品的仿制药开发，对首仿或挑战专利的仿制药作用非常有限。

通过逆向工程（reverse engineering）定量研究出原研制剂（参比制剂）处方，加上溶出度一致性研究有可能提高仿制药 BE 成功率。但有些影响体内生物等效性的处方因素如物料性状（API 的粒径分布）是难以通过逆向工程进行研究的，更为重要的是影响体内生物等效性结果不仅包括处方因素，还包括工艺因素，如生产设备、工艺及参数等，但目前情况是逆向工程多只局限于对产品处方的研究，对产品工艺参数的研究基本上无能为力。因此，逆向工程仅有助于无专利保护的部分产品的仿制药开发，对首仿或挑战专利的仿制药作用非常有限。

在没有体内体外相关性的情况下，使用体外溶出豁免不同剂量规格 BE 试验，对于某些制剂来说也还存在一定的临床风险。

对于同一品种不同剂量规格的制剂，体外溶出相似是除 BE试验规格之外的其他规格豁免BE试验的必要条件之一。部分缓控释制剂不同规格产品，尽管满足目前不同剂量 BE 豁免所要求的组成成分等比例相似、生产工艺相同、体外溶出一致、BE 剂量规格生物等效的要求，但实际结果显示其他剂量规格与 BE 剂量规格服用相同剂量时并非生物等效[3]。

采用体外溶出度来评价体内生物等效性的方法仅适用于少数非常快速溶出或快速溶出的普通制剂，一般情况下不适用于其他大部分的普通制剂和缓控释制剂。

根据生物药剂学分类系统为 BCSⅠ类和 BCS Ⅲ类的药物，由于其具有良好的溶解性，所制备的（非常）快速溶出制剂体内行为将取决于药物自身的胃肠道膜通透性。如果符合相关条件，体外溶出度可用于此类药物制剂注册时BE豁免申请。

尽管基于BCS分类的人体BE 豁免可作为一致性评价的一种方法，但从目前FDA和FIP的豁免现状可看出，利用BCS分类豁免BE的做法国际上有很大保留，并未得到广泛认可。除了上述少数产品外，绝大多数口服普通制剂仿制药需要通过人体试验来评估其生物等效性。

缓控释制剂的体内溶出度直接控制着体内生物利用度。由于缺乏通用可靠的模拟体内溶出的方法，这类制剂的生物等效性比普通制剂更加难以预测。此外，原研制剂可能存在一些制剂专利保护，仿制药企业为了规避专利限制会采用不同制剂手段来制备其仿制药，即原研药与仿制药可能为不同释放机制或不同缓控释物料，如原研药为渗透泵，仿制药为骨架型或膜控型缓释制剂。即使通过一些途径，如逆向工程，采用了与原研药相同的释放机制与物料，但其物料性状和生产设备、工艺以及过程控制等也不可能与原研药完全一致。这些诸多因素的不同都将导致产品体内行为的不同，这些体内行为的不同单纯靠体外溶出是无法判断的，只有在有了体内吸收数据之后才有可能得出结论。

参考文献

[1] 药物体内与体外研究评价方法及其相互关系，李洪起.

[2] 口服固体仿制制剂质量和疗效一致性评价过程中的几点思考，龚健，陈义生，张国华.

[3] Lin Z Q,Zhou D L, Hoag S, et al. Influence of drug properties and

formulation onin vitro drug release and biowaiver regulation of oral

extendedrelease dosage forms [J]. AAPS J, 2016, 18 (2): 333-345.