专家介绍
陈义生：博士，于1994 年在美国爱荷华大学获得药剂学博士学位，并获Rho Chi 协会终生会员荣誉。之后在美国Burroughs Wellcome 公司和Abbott 公司任研发员直至部门经理，并被选为Volwiler 协会副研究员，美国产品质量研究所（PQRI）专家，美国药典会（USP）性能测试组专家。陈博士现为南通联亚药业有限公司副总裁，主导药品开发工作。
陈博士在固体药物开发领域有着丰富的知识积累和产业经验，从固体制剂处方、工艺开发、CMC 申报文件、中试放大到商业化的验证工作均有很深的造诣。在使用Wurster 包衣技术对不同类型的缓控释微丸进行从实验室、中试到商业化生产阶段的开发和放大方面有丰富的经验。成功领导了超过30 种药品在美、欧、日获得批准，包括新药和高技术壁垒的美国仿制药申请。
陈博士应用扩散理论开发的一个预测包装产品在储存过程中水分吸收的理论模型已被业界广泛应用。他的理论成为ASTM D7709 和USP 通则< 671 > 章中关于容器中水蒸汽透过率（WVTR）的标准检测方法的建立与修订的依据。他是制剂研发权威专著《固体口服制剂的研发——药学理论与实践》一书的第二主编。
张国华：博士，于1989 年在美国费城药学与科学院获得药剂学博士学位。1989 年至1991 年任美国先灵葆雅研究所博士后研究员，1992 年至2006 年先后担任美国Roche 公司药物研发部资深研究员、Duramed（目前为TEVA）和Andrx（目前为Allergan）公司副总裁和资深副总裁，主管公司研发部门。2006 年回国创办南通联亚药业有限公司，担任总裁和首席执行官至今。
张国华博士主要研究方向为药物新剂型，包括药物传导系统和缓控释制剂的开发，以及产品产业化。在28 年的医药研发生涯中，主持并参与开发的160 多种高仿和新药药物制剂产品均获得美国FDA 的批准，全部产业化并投放美国处方药市场，其中包括多个口服缓控释制剂和首仿药物制剂。在国际期刊和专业书刊，以及国际会议上撰写和发表了50 多篇论文及演讲，拥有多项发明专利，还曾担任多项学术组织和产业联盟职务，其中包括：美中医药开发协会（SAPA）创办者和会员（曾任第二届主席）、美国药典（USP）大中华区顾问委员会委员、中国国家科委新药研究与开发专家海外委员会委员、中国国家计划生育委员会第三届科技专家委员会委员、江苏省医健产业联盟副理事长等。
正文
口服固体仿制制剂质量和疗效一致性评价过程中的几点思考
龚健，陈义生*，张国华**
（南通联亚药业有限公司，江苏 南通 226009）
[ 摘要] 仿制药质量和疗效一致性评价是CFDA 于2012 年开始的一项系统工程，旨在提高市场上现有仿制药质量，最终实现临床应用上仿制药与原研药的“可替代性”。一致性评价可确保仿制药与原研药之间的质量一致，在产品开发过程中使用质量源于设计理念，对产品处方和工艺等影响因素进行全面的了解和有效的控制，将有助于实现高质量产品的一贯一致性。同时，在一致性评价工程及质量源于设计理念的应用中均体现了仿制药开发中的创新精神。结合实际工作经验，试从体外溶出一致与体内生物等效的关系、如何在开发质量一致的仿制制剂中体现创新精神、如何确保已经通过质量一致性评价的产品一贯的质量一致性等方面对此项工程提出几点自身认识与思考。
[ 关键词] 质量和疗效一致性评价；仿制药；体外溶出度；生物等效；质量源于设计
2012 年，国务院发布了“关于印发《国家药品安全“十二五”规划》的通知”（国发〔2012〕5号），规划中指出为全面提高仿制药质量，将对2007 年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价。随后，国务院、国务院办公厅、国家食品药品监督管理总局（CFDA）多次发文对如何开展仿制药质量和疗效一致性评价（以下简称一致性评价）提出了指导性意见。这些规划和指导性意见的发布与实施将促始我国仿制药市场规范化和国际化。目前，国际上很多先进国家和地区对仿制药的审评重点是仿制药在疗效上必须与原研药一致，但具体要求和做法有些不同，尤其是对口服固体制剂溶出度的理解、溶出度在产品开发中的作用以及审评要求上有所不同。笔者现借鉴一些国际标准，结合实际工作经验，试从体外溶出曲线的性质及其在仿制药一致性评价中的作用、如何确保已经通过一致性评价的产品在后期商业化生产中保持批间一贯的质量一致性、如何在产品开发过程中发挥创新精神研发出在质量和疗效上与参比制剂一致的仿制制剂等方面提出几点自身认识。
1 体外溶出一致与体内生物等效的关系
仿制药的安全性和有效性体现在仿制药必须与原研药药学等效（pharmaceutical equivalence）和生物等效（bioequivalence，BE）。药学等效包括相同的活性成分、剂型、规格、给药途径和临床适应证等，这些要求在研发过程中较容易实现。生物等效是指在相同的试验条件下，受试者单次或多次服用相同剂量的受试制剂和参比制剂后，受试制剂中药物被人体吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在规定的范围内。仿制药只有同时满足与原研药的药学等效和生物等效，才能达到与原研药在临床使用上的相互替代（interchangeable），才能使患者无论是服用仿制药还是服用原研药均可获得相同的疗效。
在美国，生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为：药代动力学研究、药效学研究、临床研究和体外研究。目前此优先顺序已被CFDA所接受。
口服固体制剂在服用后一般需先经过药物从制剂中溶出，再通过胃肠吸收进入人体血液循环系统，然后分布至各脏器组织（包括作用受体部位）等一系列过程（个别胃肠道局部治疗药物除外），才能产生药物效应，包括治疗作用及可能的药物不良反应。对大多数药物而言，药理和毒理作用的强弱和持续时间与药物在受体部位的浓度和浓度变化有关，而到达受体部位的药物浓度和浓度变化多与血液中药物浓度的变化有关。因此可以通过测定血液中药物浓度的变化来反映药物在受体部位的浓度变化，进而预测其药物效应，为使用血药浓度时间曲线（药动学方法）来反映药物效应（安全性和有效性）的变化提供了科学的理论依据。因此，以药动学参数为终点评价指标的方法，是目前公认的用于评价大多数药品生物等效性的最佳方法。
然而，体内生物等效性研究较体外研究耗时、耗力，且有伦理学问题。因此，许多研发工作者一直在寻找一种可以替代体内生物利用度实验的简单的体外检测方法。有些学者认为体外溶出试验是一种可用于“模拟并预测”体内行为的简易方法，进而这些学者认为只要体外多条溶出曲线一致，即能提高体内生物等效性实验的成功率。然而这一观点是否具有充分的理论依据和普遍性是值得商榷的。笔者试从体外溶出度的性质及作用、体内体外相关性的理论和口服速释及缓控释制剂实例等方面对这一问题进行探讨。
1.1 体外溶出度的性质及作用
体外溶出度是指在人为确定的物理条件下，药物从制剂中溶出的速度和程度。关于使用体外溶出度来研究药物体内吸收行为的最早文献记载是1951 年Edwards 所报道的阿司匹林片体外溶出。美国药典于第18 版（1970 年）开始收载了6 个普通制剂的溶出度检查方法，中国药典于1985 年版开始收载了7 个普通制剂的溶出度检查方法。最初，溶出度研究的目的是用来预测体内药物吸收。然而，在实际应用过程中发现，由于药物体外溶出试验的物理条件与药物体内释放和吸收的生理条件是完全不同的，因此体外溶出度不一定能代表体内吸收。对某一药品只有通过投入大量的人力与财力来研究该药品的体外溶出和体内吸收，并建立一个能够通过后续验证的体内体外相关性（in-vivo andin-vitrocorrelation，IVIVC）模型后，才有可能用体外溶出来定量预测该药品的体内吸收。对于仿制药来讲，建立一个通过验证的IVIVC 模型的投入很可能远高于临床生物等效性的研究费用。因此，仿制药没有要求建立IVIVC。除了少数快速溶出的含生物药剂学分类系统（BiopharmaceuticsClassification System，BCS）1 类或3 类药物的制剂以外，目前极少口服固体制剂在没有人体数据情况下能用体外溶出来定量预测其体内吸收。因此，在缺乏体内吸收实验数据的情况下，用体外溶出来指导产品开发的意义有限，最多仅提供一个定性的参考作用。
目前，溶出度试验的普遍应用在于常规的产品质量控制（quality control，QC），用于验证商业化产品的溶出度与BE 批次的溶出度一致。一个开发合理、具有适当区分能力的溶出方法可以间接提示商业化生产过程中处方组成、物料级别与性状、生产工艺和参数的一致性。对于溶出度受以上因素影响的产品，如果处方和工艺发生了明显改变，其溶出度就会产生相应的变化，这是溶出度用于QC 的理论依据。从这个角度来看，在已知仿制药和原研药在处方和工艺上不可能完全相同的情况下，是没有理由要求其溶出度是一致的。很明显，常规所说的溶出度一致性指的是产品获批后在长期生产过程中同一产品自身溶出度的一致性，而不是处方不同工艺不同的仿制药与原研药之间溶出度的一致性。在仿制药审批过程中，美国FDA 是根据生物等效批次的溶出方法及结果批准其溶出方法与标准。同时，为了更严格地控制产品质量，溶出度标准多是基于多个批次的体外溶出数据平均值（n = 12，相当于USP二级检测）而建立的，具体溶出度标准建立方法可参考相关文献。这些被批准的溶出方法与标准将被用于该产品常规生产过程中的质量控制，确保产品质量与符合要求的BE 批次一致，也用于大部分同一厂家同一产品中非指定BE 剂量的其他规格审批时的BE 豁免，以及产品获批后二级或二级以下变更的生物等效性豁免。
常规的药品体外溶出度是相对的而非绝对的。产品溶出度不仅受制剂本身影响，还受溶出条件影响。溶出条件不仅局限于溶出仪种类、介质、介质体积、温度、pH、表面活性剂浓度、转速等常规考查因素，同时还包括一些容易被忽视的因素，如缓冲盐离子强度、介质中其他离子的浓度、介质有无脱气、沉降篮设计、有无使用沉降篮、溶出杯中流体动力学、产品在溶出杯中的位置等。有文献报道溶出杯内环境的不同和分析测量误差会使溶出结果造成随机的波动。同一制剂采用不同溶出条件可以得到不同的溶出结果，可见溶出方法和限度的选择在很大程度上具有人为因素，如何建立溶出度方法和确定限度是一个问题。因此，除固有溶出度（intrinsic dissolution）外，常规的药品溶出度不是制剂的固有物理性质，而是随方法改变而变化的相对表现。在比较不同产品时，溶出度质量标准的意义不像其他质量标准如含量或杂质那么清楚。因此，生物等效的不同厂家的同一个品种，包括原研药和仿制药，其溶出度可能相同也可能不同。
更重要的是，体内外条件对不同产品的敏感度多数是不同的，即体外溶出度多数不能代表体内胃肠道中的溶出度（吸收不受溶出度影响的个别BCS 1、3 类药物制剂除外）。在没有体内体外相关性的情况下，很难判断在不同的体外溶出条件下所得到的不同体外溶出结果在预测体内行为方面孰优孰劣。
既然体外溶出度本身不具有定量预测体内药物行为的普适性，那么如何理解“用体外溶出来指导产品开发”？一般情况，在仿制药开发初期，我们会尽早选择不同制剂进行BE 预试验，包括与参比制剂溶出度相比相对较快和相对缓慢释放的制剂（理想情况为多个释放介质中均为较快速释放或较缓慢释放，但由于体外溶出并不一定能代表体内溶出，因此在研发初期为了加快研发进程，没有必要去追求这一理想情况）。如果BE 预试验结果和溶出度有相似的排序但未能满足BE 要求，此时受试制剂（非参比制剂）的溶出行为则可作为参考用于下一步的处方优化。也就是说参比制剂的溶出多数情况下仅在BE 预试验处方筛选中发挥一定作用，而在后续的处方调整过程，在不改变释放机制和尽可能不改变辅料种类的前提下，处方的优化更多的是参照先前BE 预试验中受试制剂处方的溶出。如果BE 预试验没有得到与体外溶出相似的排序结果，那些体外溶出对产品开发就失去了指导意义，此种情况下就需要重新研究体外溶出试验方法。
总之，药物的体外溶出试验仅仅是一种物理试验，可以通过调整转速和溶媒的组成（例如缓冲盐离子强度的不同、表面活性剂的使用）等，人为地为同一个药品创造出不同的溶出曲线，也可人为地使仿制药和原研药的溶出数据相似。在目前情况下，简单的溶出度研究可能无法反映复杂的影响药物吸收的众多生理因素。在没有体内生物等效数据支持的情况下，相似的和不相似的溶出曲线都无法预测药物吸收的一致性。
通过逆向工程（reverse engineering）定量研究出原研制剂（参比制剂）处方，加上溶出度一致性研究有可能提高仿制药BE 成功率。但有些影响体内生物等效性的处方因素如物料性状（API 的粒径分布）是难以通过逆向工程进行研究的，更为重要的是影响体内生物等效性结果不仅包括处方因素，还包括工艺因素，如生产设备、工艺及参数等，但目前情况是逆向工程多只局限于对产品处方的研究，对产品工艺参数的研究基本上无能为力。因此，逆向工程仅有助于无专利保护的小部分产品的仿制药开发，对首仿或挑战专利的仿制药作用非常有限。
前面提到对于同一品种不同剂量规格的制剂，体外溶出相似是除BE 试验规格之外的其他规格豁免BE试验的必要条件之一。但有学者报道，部分缓控释制剂不同规格产品，尽管满足目前不同剂量BE豁免所要求的组成成分等比例相似、生产工艺相同、体外溶出一致、BE 剂量规格生物等效的要求，但实际结果显示其他剂量规格与BE 剂量规格服用相同剂量时并非生物等效。因此，在没有体内体外相关性的情况下，使用体外溶出豁免不同剂量规格BE 试验，对于某些制剂来说也还存在一定的临床风险。目前有部分品种需对其多个不同剂量规格进行BE 试验，如硝苯地平缓释片（治疗等效代码：AB1）和烟酸缓释片（治疗等效代码：AB）等，尽管其不同剂量规格溶出可能相似。
1.2 体外溶出度区分度与生物等效性
对于难溶性药物制剂和缓控释制剂，在没有体内数据的情况下，采用体外溶出度来推测体内生物等效性的观点在现阶段还没有理论或带普遍性的实践数据支持。其根本原因是目前对口服制剂在复杂的人体胃肠道环境中的溶出过程还不是很清楚，因此还没有办法对体内溶出进行定量模拟，也即是前面已提及的体外溶出度不一定等同于体内溶出度。在开发难溶性药和缓控释制剂的仿制药早期得到的溶出一致性与区分度只能作为参考，对BE 的预测意义必须等到有相应的体内数据之后才可评判。因此，体内生物等效是质量和疗效一致的前提，用于预测体内生物等效性的溶出区分性应建立在产品的体内吸收数据的基础之上，且必须通过体内实验加以验证，除非产品溶出度不影响药物的吸收速度和程度。
即使某一药物制剂通过大量体外和体内研究最终有可能建立一个能够定量反映体内行为的体外溶出条件，即IVIVC 模型。此IVIVC 模型也仅仅适用于该企业的该产品，即IVIVC 模型有产品特异性，不具有普适性，很大程度上不可用于不同处方、不同释放机制或不同工艺的产品。因此，即使通过文献搜索找到了他人认为能够代表原研制剂内在优良品质的外在溶出曲线，该溶出行为也不能保证仿制制剂BE 的成功率，除非仿制药的处方（原料药的颗粒大小和粒径分布、晶型、辅料种类、级别、性状、用量等）和工艺（生产设备、生产工艺、过程参数控制等）与原研药完全相同。
影响药物在体内吸收速度和程度的因素很多，有药物和制剂的物理因素，以及药物和制剂进入体内遭受的生物因素，例如流体动力学条件，物理力学（如胃肠道和食物的挤压作用），体内介质（胃肠液、胆汁等）对药物的溶解能力，药物的动态分布等，与体外有很大的差别。因此，在目前情况下，通过人体实验数据建立一个能够通过后续验证的IVIVC模型会存在不小困难。
当然，少数由胃肠道通透性决定药物吸收的药品，其体外溶出度可能具有指示生物等效性的意义，甚至有可能被直接用来评估生物等效性。然而这种采用体外溶出度来评价体内生物等效性的方法最多仅适用于少数非常快速溶出或快速溶出的普通制剂，一般情况下不适用于其他大部分的普通制剂和缓控释制剂。具体分析如下。
1.2.1 普通制剂
按溶出速度，普通制剂可分为非常快速溶出、快速溶出和慢速溶出。根据生物药剂学分类系统为BCS 1 类和BCS 3 类的药物，由于其具有良好的溶解性，所制备的（非常）快速溶出制剂体内行为将取决于药物自身的胃肠道膜通透性。如果符合相关条件，体外溶出度可用于此类药物制剂注册时BE豁免申请。上述豁免不适用于治疗范围狭窄的制剂以及口腔吸收制剂。对于不同BCS 分类的药物所制备的制剂申请BE豁免时所需的合理性证明材料已在美国FDA 和CFDA发布的人体生物等效性试验豁免指导原则中有详细说明。
基于BCS 分类的人体BE 豁免似乎为正在经历一致性评价洗礼、处于迷茫期的制药行业带来了一丝曙光。笔者试图通过对BE 豁免这一政策在美国FDA 和国际药剂师联盟（FIP）实施现状的分析，来说明在一致性评价过程中使用这一方案的可行性。截至2017 年7 月，美国FDA 公布的特定药物生物等效性指导原则中包含1 627 个品种，口服普通制剂为869 个，其中推荐研究方法中可考虑BCS 1 类豁免BE 研究的仅有36（4%）个品种，可考虑BCS 3 类豁免BE 研究的仅有8（1%）个产品。截至2017年7 月，FIP 在其网站列出了48 个化合物的BE 豁免可行性分析综述文章，其中10 个化合物被明确指出不推荐使用BE 豁免。因此，笔者认为尽管基于BCS 分类的人体BE 豁免可作为一致性评价的一种方法，但从目前FDA 和FIP 的豁免现状可看出，利用BCS 分类豁免BE 的做法国际上有很大保留，并未得到广泛认可。因此是否可以简单地基于BCS 分类利用体外溶出度进行BE 豁免完成一致性评价似乎还需要慎重考虑。
除了上述少数产品外，绝大多数口服普通制剂仿制药需要通过人体试验来评估其生物等效性。有不少例子显示，由于处方和工艺不同，普通制剂的生物等效性难以通过体外溶出度来预测，特别是在溶出介质中需要加入表面活性剂的情况。表1 和表2 显示了笔者所在公司研发阶段某一普通制剂多个处方与原研产品的溶出度比较以及以原研产品为对照的体内生物等效性结果。该药物及其制剂溶出度没有pH 依赖性但需加表面活性剂才能溶出完全，因此含有表面活性剂的水溶液中的溶出度可代表其他含有相同量表面活性剂不同pH 水溶液中的溶出度。由表1 和表2 结果可见，此药物不同制剂体内生物等效性与体外溶出度之间几乎无相关性。
1.2.2 缓控释制剂
缓控释制剂的体内溶出度直接控制着体内生物利用度。由于缺乏通用可靠的模拟体内溶出的方法，这类制剂的生物等效性比普通制剂更加难以预测。此外，原研制剂可能存在一些制剂专利保护，仿制药企业为了规避专利限制会采用不同制剂手段来制备其仿制药，即原研药与仿制药可能为不同释放机制或不同缓控释物料，如原研药为渗透泵，仿制药为骨架型或膜控型缓释制剂。即使通过一些途径，如逆向工程，采用了与原研药相同的释放机制与物料，但其物料性状和生产设备、工艺以及过程控制等也不可能与原研药完全一致。这些诸多因素的不同都将导致产品体内行为的不同，而往往这些体内行为的不同单纯靠体外溶出是无法判断的，只有在有了体内吸收数据之后才有可能得出结论。实际上有很多产品研发结果显示，在常规溶出条件下，自研产品与参比产品相比具有相似的体外溶出曲线，然而体内非生物等效（见图1）。同时，有不少最终被证实体内生物等效的产品往往与原研产品在常规溶出条件下，溶出曲线不一致，甚至相差甚远（见图2）。
FDA 推荐的生物等效性试验方法中仅要求呈现仿制药和原研药溶出度的比较，但无相似性要求。笔者统计分析了美国药典（United States Pharmacopeia，USP）40 收载的71 种口服固体缓控释制剂溶出度测定方法，其分布见图3。由图可见，其中只收载 1 种溶出方法的缓控释制剂品种仅有19 个（27%）；收载4 种及以上溶出方法的缓控释制剂品种有28 个（39%）。由于已被FDA 批准的制剂的溶出方法并未完全收载入USP，这些被批准的制剂会存在更多的溶出度测定方法。表3 列出了目前FDA 已批准的盐酸地尔硫䓬缓释胶囊及其溶出方法。从表中可见，目前已批准的治疗等效代码为AB3 的盐酸地尔硫䓬缓释胶囊有6 个，其中3 个产品有其各自溶出方法，另外3 个产品的溶出方法未知。更有甚者，目前FDA 已批准的9 个双丙戊酸钠缓释片原研制剂和仿制制剂，其溶出方法均不同（见表4）。因此，FDA 和USP 对不同来源的同一产品，甚至是速释制剂，使用不同溶出方法是可以接受的，如笔者所在公司的去氧孕烯炔雌醇片和炔诺酮片，其溶出度方法也与原USP 方法不同，但由于与参比药生物等效，本公司的溶出度方法已被收入现行USP 中。
1.3 生物等效性预实验可行性
对于只有通过人体生物等效性试验才能确定受试制剂与参比制剂是否生物等效的药品，尤其是缓控释制剂，为了降低全BE 试验失败的风险，目前国际上常用较少人数的BE 预试验来指导处方筛选。这种预试验有时还需要多次进行。尽管我国已对仿制药人体BE 试验由原先的审批制改为备案制，但仍存在着备案所需稳定性研究时间较长、BE 试验处方在稳定性研究处方基础上可调节范围较小等缺点。因此，目前在国内开展BE预试验的可行性尚待摸索。
通常，原研药在开发和实际使用过程中已积累了足够的药物安全性和稳定性数据。只要能满足以下要求，仿制药的临床安全风险非常低：①处方中所使用的辅料均有GRAS（Generally Recognized asSafe）认证；②辅料使用量均低于相关限度要求（可参照美国InactiveIngredients Database，IID）；③仿制药在开展BE 预试验或正规试验时有相似处方的、不短于相应BE 试验周期的稳定性数据。所以，建议国家应尽可能地简化人体BE 试验备案程序与要求，放宽BE 试验期间允许处方调整的范围，允许企业有较大的自由度去寻找生物等效的产品。只有这样才能使我国真正达到在仿制药开发方法及策略方面与国际接轨，缩短仿制药的开发周期，降低成本，提高仿制药质量和疗效，满足患者用药需求。
1.4 生物等效性实验是否有种族特异性
美国FDA 官员余煊强博士在《中国处方药》杂志撰文评述，美国仿制药市场准入的法规路径ANDA 基于2 个假设：①生物等效性是药品安全性和有效性的一个良好的替代指标；②在健康人群中取得的生物等效性研究数据对患者是等同的。事实上这些假设对绝大多数的药品都被证明是正确的。当然，由于某些药物固有的安全性或治疗上的原因，个别药品BE 试验需要在患者身上进行。虽然个别药物的代谢可能会受人体基因多态性的影响，但人体BE 试验通常采用交叉试验设计，即受试者依照随机顺序先后交叉服用受试制剂（或参比制剂）和参比制剂（或受试制剂），基因多态性对2 个制剂的影响是平行的，因此其影响已通过试验设计得以消除。对于一些半衰期较长的药物，可以选择平行试验设计，但在受试者选择时要求控制两组受试者有相似人口学特征。由于生物等效性是通过统计学方法对2个制剂吸收速度和程度上的相对比较，生物个体特征对于生物等效性结果的影响应该是可以忽略的，因此美国FDA 接受在其他国家进行的人体BE 试验结果。在没有出现明显相反证据之前，在不同种族受试者身上进行药品生物等效性试验将被继续认为是合理的。
FDA 对南通联亚药品是基于符合动态药品生产管理规范（Current Good ManufacturePractices，cGMP）、符合临床生物等效一致性要求而批准的，而临床生物等效研究可在不同地区和人种中进行。表5 总结了南通联亚药业部分已被批准药物临床试验及生物分析地点。
综上所述，由于各种原因，仿制制剂和参比制剂之间不可避免地会存在释放机制、原料药性状、辅料种类、级别及性状、辅料用量、生产设备、生产工艺及控制等诸多方面的差别。这些差别常常可能会导致仿制药体外溶出度与参比药不一致。此外，由于体外溶出度是相对的而非绝对的，其结果通常会受人为因素的影响，因此，在比较不同来源的产品时，要求体外溶出度一致的意义是不明确的。同时，目前还没有找到具有普遍性的能定量模拟体内吸收的体外方法，即目前还没有通用的、单纯依靠体外溶出度方法就可以事先预测体内生物利用度的科学理论根据。事实上在仿制药开发实践中有很多例子表明，在常规的体外溶出条件下，体外溶出相似性与体内生物等效性之间常常会出现矛盾。解决这个矛盾的方法是确保仿制药与参比药在疗效上一致的前提下，兼顾溶出度。因此，在仿制药一致性评价中应该把规范的临床生物等效性放在首要的、必不可少的位置上，而不应要求仿制药溶出度与参比药一致。溶出度仅仅应该是基于生物等效的产品而建立的一种用于获批后商业化产品质量控制的方法，即用于产品自身一致性的控制。
上述分析与总局发布的关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（2016 年5 月26 日）中的内容是一致的。该公告提出药品生产企业原则上应采用体内生物等效性试验的方法进行仿制药的质量和疗效一致性评价。符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价。这一公告的发布体现了国家药品监管部门正积极吸取国际经验，坚持科学发展观，采用与国际接轨的一致性评价方法，切实做好仿制药一致性评价工作，提高国产仿制药药品质量，促进我国从仿制药大国逐步走向仿制药强国。
2 基于质量源于设计理念的仿制药一致性评价
仿制药一致性评价不仅需要确认仿制制剂和参比制剂的质量是一致的，即药学等效和生物等效，还需确保这些已通过评价确认为质量一致的仿制制剂能够在遵循药品生产管理规范（Good Manufacturing Practice，GMP）条件下被持续且稳定地生产出来，即确保其一贯的质量一致性。只有这样才能真正体现一致性评价工程的意义。
要想做到一贯的质量一致性，首先产品处方和工艺的设计要合理且稳健，其次是要确保实际生产工艺和监管部门批准的生产工艺的一致性。这两方面和研发与管理的科学性有关。
仿制药的质量一致性与仿制药研发和生产过程中的诸多环节息息相关。然而目前质量控制还仅仅停留在对原辅料和终产品的检测上，尚未要求工业界用质量源于设计（Quality by Design，QbD）的理念，从根源上减少甚至消除不合格产品的产生。常规的产品检验最多只能剔除不合格的产品，但并没有创造产品质量的能力。产品质量是设计出来的，不是检验出来的。对于不合格的产品，产品检验已为时太晚。同时，药品检验过程多属于破坏性检验且样本量很少。例如，对一批量为100 万片的产品如果按常规测定6 片的溶出度，其样本量只有6/1 000 000，可见被检验到的概率是非常小的。严格来讲，被检验的药品都不会被使用，临床使用的药品都没有被检验。因此，单纯通过终产品检验对整批产品的质量控制能力是非常有限的。
为了保证产品一贯的质量可靠、降低甚至消除实际生产过程中的批报废率，我们应该应用QbD 理念从源头上设计和控制产品质量。尤其是对于一些高风险处方（如：治疗窗较窄的产品；处方中某一组分对产品吸收、稳定性等关键质量属性较为敏感的产品等）和高风险工艺（如微丸和某些膜控缓释制剂的生产工艺等），把QbD 的理念应用于产品研发整个阶段对保证产品质量将会有很大帮助。QbD理念的核心是以科学为基础的全面理解和有效控制，即通过对处方组成、工艺参数的深入研究，全面并透彻理解产品处方和工艺因素对产品质量的影响，并制定合理有效的过程控制，进而从源头上确保药品一贯的高品质。QbD 理念是对药品质量控制环节的进一步前移和延伸，从过去单纯依赖终产品的检验（质量源于检验）前移到对生产过程的控制（质量源于生产），然后再继续前移到产品研发即产品设计阶段（质量源于设计），包括选择和控制原辅料来源、级别、性状和配比、生产工艺和参数的控制、生产环境因素的控制等。通过QbD 理念可以保证处方和工艺设计合理并具有稳固性，进而保证高质量的产品可以被连贯性地生产出来。此时，常规的批检验有可能被在线控制所取代，也可仅以确认为目的被继续使用。
表 6 简单列举了QbD 理念在一些产品和工艺设计与控制中的应用，此处仅简单描述了需要理解和控制的要点，由于篇幅原因，未对具体控制方法进行阐述。
在一个产品整个生命周期中，不仅要求在产品研发和生产过程中应用QbD 理念进行处方选择及工艺研究和控制，进而开发并生产出一个具有很高耐受性的产品；同时，药政部门在申报材料审评、GMP 审查以及现场核查过程中要鼓励运用QbD 理念，打破单纯依靠质量标准这一禁锢我们多年的传统理念，确保QbD 理念融贯于药品研发、生产、审评、监管各个阶段。
3 仿制药研发过程中的创新
过去“生物等效性试验100% 成功”的假象造成了“仿制药研发就是原研药的简单复制、无技术含量、无创新”等一系列错误认识。随着仿制药一致性评价工程的开展以及QbD 理念的深入，人们逐渐认识到药剂学创新思维在仿制药开发过程中的重要作用。由于利益保护的需要，原研制剂往往会通过商业策略及专利壁垒来限制仿制药上市。例如，原研药对药物制剂的专利包括了不同的药物传递系统，处方中使用的不同聚合物及其配比，特定的包衣配方，特定的药物和辅料的比例，特定的颗粒大小，特定的吸收促进剂和稳定剂，特定的制造工艺，特异性溶出曲线，最高血药浓度的达峰时间，特定的药物吸收曲线等。
为了避开这些壁垒，仿制药就必须要有创新，尤其是首仿制剂，不能使用与原研制剂相同的处方组成和生产工艺，但要达到临床生物等效。有时参比药物的处方设计没有达到最优化，使得原研药物制剂的生物利用度较低，在这种情况下，即使知道原研制剂是有问题的，但在仿制制剂的开发中，也必须使其生物利用度与原研制剂的生物利用度同样低，不能比它高，因为临床的有效性和安全性是基于原研制剂而研究的。另外，受辅料、生产设备、工艺及控制等因素的制约，仿制制剂也不大可能是原研制剂的简单复制。由此可见，仿制药开发常要面对诸多限制，但仍然必须保持和原研制剂临床效应一致。所以毫不夸张地说，对于开发在市场上有竞争力的口服固体制剂而言，药剂学创新性思维在仿制药开发过程中的作用要高于在新药产品开发过程中的作用,
对于多晶型药物，原研公司可能会通过专利技术对某一晶型进行保护，这就要求我们在开发仿制制剂时使用其他非专利保护的药物晶型以规避其相关专利。然而，不同晶型的药物可能具有不同的溶解性、体内吸收行为以及稳定性，因此如何通过制剂学相关手段研发与原研制剂具有相似体内吸收行为且稳定的制剂是这类仿制药开发的一大难点。
上文提及的治疗等效代码为AB3 的盐酸地尔硫䓬缓释胶囊目前市场上有多种仿制制剂，其中部分产品即是通过规避原研制剂Cardizem CD®橙皮书中所列专利而研发的。表7 列举了原研制剂CardizemCD®及其仿制制剂Cartia XT®相关专利及产品信息。根据专利描述，Cartia XT®包含肠溶和缓释微丸，而CardizemCD®包含速释和缓释微丸，因此2 个产品主要差别在第1 种微丸。由于第1 种微丸对产品的整体贡献较第2 种微丸小，而且CardizemCD®专利所使用的溶出介质为0.1 mol · L-1HCl，同时根据此产品的体内行为并结合不同辅料性质，Cartia XT®产品使用肠溶微丸有效地规避了专利要求，同时达到与原研产品相似的体内行为。由图4 可见仿制制剂溶出度与原研制剂相差甚远，然而BE 试验证实二者生物等效。具有不同体外溶出的仿制制剂的成功开发也间接说明了相似溶出度不是制剂间生物等效的必要条件。
从上述例子可以看出，仿制制剂的开发过程处处可以体现创新思维的应用。没有创新就没有真正的仿制，只有将创新思维应用于仿制药研发过程中，才能够避免简单低水平的重复，才能够有效规避原研制剂的技术壁垒，才能够研发出市场上有竞争力的高端仿制制剂。
4 结语
2015 年8 月18 日国务院发布的《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44 号）将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”。仿制药定义的变更是对仿制药药品质量认识的不断深入以及药品监管理念不断发展的真切反映，体现了以人为本的科学发展观理念。一致性评价工程能够确保仿制药与原研药之间的一致性；而QbD 理念的应用能够确保同一厂家不同批次之间的一致性。因此，我们应该牢牢抓住一致性评价工程这一契机，充分应用QbD 理念，强化创新思维，促使我国仿制药整体水平不断提升，推动我国向具有国际竞争力的制药强国迈进。
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