实事求是不应被理解为“放水”

——简评CDE关于公开征求《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》意见的通知

本文为国君医药丁丹团队第39篇一致性评价系列专题纪要报告

事件：

2017年11月11日，CDE发布关于公开征求《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》意见的通知，拟定了首批拟推荐豁免或简化生物等效性试验（BE）的289基药目录品种名单（详细名单见附件）。

点评：

1） 豁免BE为时未晚，简化BE合理引导企业资源分配。豁免BE政策前期已发布，本次虽然44个拟豁免品种涉及约4183个批文（占289批文23.6%），但只有极少数企业公示已经开展BE。总体而言，豁免名单公布后可以帮助企业节省大量时间和资金，而且“为时未晚”，一年时间足够相关企业完成药学一致性研究。简化BE的技术指导原则早已有之，此次公示的13个拟简化BE的品种只是将这些技术原则进一步明确到具体品种上，引导企业合理分配资源。

2） 实事求是推进评价工作，并非CFDA“放水”。此次名单公布绝非CFDA“放水”，而是本着实事求是的态度扎实制定评价政策，根据每个品种的性质明确其合适的一致性评价方法，推动企业完成评价任务：①拟推荐豁免BE政策由来已久而且有据可循；②拟推荐简化BE品种名单是根据早已公布的技术指导原则对289品种梳理分析后进一步明确得出的；③除个别特例外，拟推荐豁免或简化BE品种大多企业尚未开展BE。

3） 通过仿制药一致性评价第一批品种临近，长周期起点，优选优势企业。截止2017年11月16日，有40个国内已上市仿制药的一致性评价、15个出口转内销、9个撤回重报申请，三大路径共计64个申请，第一批品种获批临近。我们认为随着一致性评价的推进，将加速中国制药工业去产能化，优化市场竞争格局，“剩”者为王，供给侧改革的春天将到来，拥有优秀治疗型品种的制药企业最终会受益于行业变局的结构性机会，制药行业进入长周期新起点。维持制剂品种：华海药业、乐普医疗、恒瑞医药、华东医药、上海医药增持评级。受益标的：普利制药、京新药业。维持CRO标的：泰格医药增持评级。

风险提示：一致性评价推进进度低于预期；政策进度低于预期。

1.    仿制药一致性评价：第一批品种获批临近

一致性评价开展至今，优质仿制药实现上市的三大路径逐渐清晰：

1） 大多数的存量品种，真枪实弹，狭路勇者剩：中国目前大多数已上市的仿制药与原研药品在质量和疗效上存在不一致现象，需要弥补“历史旧账”。制药企业须积极进行品种梳理，开展药学研究，抢占国内BE试验资源，又快又好地完成仿制药一致性评价，抢占市场空间；

2） 工业基础良好、国际化能力较强的企业的品种，出口转内销，弯道超车：•在欧盟、美国、日本等发达市场上市的品种转向国内申报时，在优先审评及国外上市转国内申报审核后视同通过一致性评价的政策鼓励下，有望加快国内上市，实现弯道超车；

3） 主动撤回重新申报企业品种，厚待老实人：撤回后按与原研药一致性标准进行研究，重新申报将获得优先审评的政策倾斜，有望加快上市。

截止2017年11月16日，通过跟踪总局CFDA和CDE的数据，我们发现这三条一致性评价路径上，均已有部分品种进入审评审批阶段。其中有约40个国内已上市仿制药存量品种的一致性评价申请，15个出口转内销申请和9个撤回重报品种申请，共计64个申请（具体品种名单见附件），有望最早在2017年底或2018年初通过一致性评价，成为第一批通过评价的品种，在标识、招标、医保报销等多环节享受政策优惠。

目前一致性评价三条路径的64个申请中，主要的上市公司包括：华海药业、复星医药、京新药业、国药一致等，其中华海药业10个申请涉及8个品种，复星医药5个申请涉及4个品种，京新药业4个申请涉及3个品种。

2.    首批拟推荐44个豁免BE、13个简化BE品种

2017年11月11日，CDE发布关于公开征求《可豁免或简化人体生物等效性试验（BE）品种》意见的通知，仿制药质量与疗效一致性评价办公室组织人员对289基药目录内品种进行梳理和调研，拟定了首批拟推荐豁免或简化生物等效性试验（BE）的品种名单（详细名单见附件）。

首批名单共涉及57个289基药品种（以通用名计），其中包括44个拟推荐豁免BE品种和13个拟推荐简化BE品种。

3.    豁免政策由来已久，此时发布为时未晚

豁免BE政策由来已久。2016年3月5日国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）中就已规定：符合豁免生物等效性试验原则的品种，允许药品生产企业采取体外溶出度试验的方法进行一致性评价，具体品种名单由食品药品监管总局另行公布。后续虽有多项政策文件和指导原则提及BE豁免及品种名单事宜，但始终未能落地。历经20个月，此次终于迎来首批44个拟推荐豁免BE品种名单的公布，尤其是在2018年底大限将临之际，对于仿制药企业而言，意义重大。

豁免BE品种有据可循。首批拟推荐豁免BE品种根据拟处理方法的不同主要分为三类：

1） 采用药学方法评价一致性，可豁免BE品种：20个。其中6个品种：口服补液盐散(Ⅰ)、口服补液盐散(Ⅱ)、蒙脱石散、聚乙二醇4000散、酚酞片、碳酸氢钠片，均为总局2017年5月18日《关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见（征求意见稿）》中公示的品种。我们认为，其余14个品种与前期6个品种特点类似，“使用年代较长、作用机制相对明确、不良反应较确切，且体内吸收甚低或不吸收的品种（胃肠道局部作用药物）、以溶液形式服用的药物（电解质平衡用药）,且不适合开展以药动学参数为终点评价指标的人体生物等效性研究”，因而才可豁免BE。其中的维生素B6片、维生素B2片、异烟肼片等也确实符合这些特点。

2） 药学方法评价一致性，企业自证BCS1或3类，根据《人体生物等效性豁免指导原则》提交溶解度、渗透性、溶出度等相关研究资料：20个。我们认为此类药物之所以可豁免，可能是因为已经有企业向总局提出豁免申请，甚至已经自证BCS1或3类并提交相关资料，总局审核论证后决定豁免，并对这些品种予以公布以鼓励和引导同类企业少走弯路。

3） 采用药学方法评价一致性，采用比较PK方法评价安全性：4个，均为铋剂。这4个铋剂均为总局2017年5月18日《关于胃肠道局部作用药物、电解质平衡用药仿制药质量和疗效一致性评价及特殊药品生物等效性试验申请有关事宜的意见（征求意见稿）》中公示的品种。特点应与第一类豁免品种相似。但鉴于过量铋盐已知的毒副作用，因此需要另外比较PK方法评价安全性。

整体看，总局首批公布的44个拟推荐豁免BE品种，豁免理由及拟处理方法基本是前期政策的落地，并未有显著超预期的内容。

此时发布，为时未晚。此次CDE公布的44个拟推荐豁免BE品种中，持有文号的企业很多都已开展评价工作。以甲硝唑片为例，持有文号企业数为535家，截止2017年5月23日已开展评价的企业数为118家，这两项数据均为首批豁免BE品种中最多的。因此，市场上有声音认为，部分前期已经积极开展一致性评价的“先驱”可能只是在浪费资金和精力，而尚未开展评价的待定企业反而可能因为豁免受益，但事实情况并非如此。

通过跟踪药物临床试验登记与信息公示平台的数据，我们发现，截止2017年11月15日，44个拟推荐豁免品种中，只有个别品种有企业公示正在开展已上市仿制药的BE：氟康唑片1家，拉米夫定片1家，盐酸雷尼替丁胶囊3家。虽然平台数据公示具有一定的滞后性，但我们依然认为，对于这44个品种，大多数已经开展评价的企业仍处于药学研究阶段，尚未进入BE。究其原因，我们认为：1）仿制药企业熟悉品种的药学性质，明白哪些品种可能可以豁免，因此并未急于开展BE，部分品种企业已经向总局提出豁免申请，比如蒙脱石散，四川维奥制药已经向CDE提出免于参加一致性评价的申请并已获得承办；2）某些品种从实践角度，无法开展BE，因此这些企业只能徘徊在药学研究阶段，等待总局明确豁免名单。

因此，我们认为，虽然个别品种有个别企业已经开展BE，但是总体而言，在距离2018年底大限只剩一年左右时间之际，公布拟推荐豁免名单，对于绝大多数企业而言 “为时未晚”，一年时间足够相关企业完成药学一致性研究，甚至部分原先放弃评价的企业可能重新开展评价工作。

首批44个拟推荐豁免BE品种涉及约4183个批文，节省大量资金精力。根据总局2016年5月31日统计的289品种批文数（共涉及批文17740个），这44个拟推荐豁免BE品种共涉及约4183个批文，约占289品种总批文的23.6%。如果后续确认豁免，则这些批文无需BE，只需开展药学一致性即可，将对企业的一致性评价资源做出有效合理的引导。

4.    明确简化BE品种，引导企业合理分配资源

简化BE的技术原则早已有之。2016年3月18日，总局发布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》中，已经对不同制剂空腹和餐后BE的选择进行了明确规定。此次公示的13个拟简化BE品种只是对这些技术原则的细化和落实。

根据总局2016年5月31日统计的289品种批文数，这13个拟推荐简化BE品种约涉及2018条批文。CDE此次通过对原有技术原则的细化和落实，将空腹或餐后BE的选择进一步明确到具体品种上，引导后续相关企业合理分配资源。

已开展BE的拟简化品种均符合拟处理方法。截止2017年11月15日，13个拟简化BE品种中，有4个品种已有企业开展BE，且均符合此次公布的拟处理方法：

1） 推荐仅餐后研究：

替硝唑片：仅华润双鹤已开展BE，且为餐后BE。

2） 推荐仅空腹研究：

卡托普利片：4家企业已开展BE，且均为空腹BE；

吲达帕胺片：2家企业已开展BE，且均为空腹BE；

盐酸特拉唑嗪片：仅华润双鹤已开展BE，且为空腹BE。

5.    CFDA实事求是推进评价，并非“放水”

此次首批拟推荐豁免或简化名单的公示，与总局第一批参比制剂目录公布时的情况十分相似，我们有理由期待后续更多豁免或简化BE品种的公布。但预计后续一次性公布40-50个品种名单的概率较小，可能多为企业提出豁免申请、总局审核确认后的个别品种补充公示。

CDE公布首批拟推荐豁免或简化BE品种后，市场上有声音认为这是一致性评价的“放水”。但是我们认为这是对政策的选择性理解：1）拟推荐豁免BE品种名单早在一致性评价开始之初就已提及，拟推荐豁免BE品种的豁免理由和拟处理方法均有据可循；2）拟推荐简化BE品种名单是根据早已公布的技术指导原则对289品种梳理分析后进一步明确得出的；3）除个别特例外，拟推荐豁免或简化BE品种大多企业尚未开展BE，已开展BE的拟推荐简化BE品种均符合拟处理方法。因此，我们认为，CDE在距2018年底只剩一年之际公布此品种名单，绝非“放水”，而是根据每个品种的性质明确其合适的一致性评价方法，实事求是地推进评价工作，合理引导企业分配资源。

6.    长周期起点，优选优势企业

我们认为随着一致性评价的推进，将加速中国制药工业去产能化，优化市场竞争格局，“剩”者为王，供给侧改革的春天将到来，拥有优秀治疗型品种的制药企业最终会受益于行业变局的结构性机会，制药行业进入长周期新起点。

制药行业进入长周期新起点。维持制剂品种：华海药业、乐普医疗、恒瑞医药、华东医药、上海医药增持评级。受益标的：普利制药、京新药业。维持CRO标的：泰格医药增持评级。

7.    风险提示

l     一致性评价推进进度低于预期：目前一致性评价政策仍在持续推进中，未来是否能够按期完成尚有一定不确定性。

l     企业品种无法通过：目前一致性评价仍在推进中，无法确定企业是否可以通过最终评价。

8.    附录

8.1. 三条一致性评价路径共有约64个申请正在CDE审评审批

截止2017年11月16日，通过跟踪总局和CDE的数据，我们发现这三条一致性评价路径上，均已有部分品种进入审评审批阶段。其中有约40个国内已上市仿制药存量品种的一致性评价申请，15个出口转内销申请和9个撤回重报品种申请，共计64个申请，有望最早在2017年底或2018年初通过一致性评价，成为第一批通过评价的品种，在标识、招标、医保报销等多环节享受政策优惠。

8.1.1. 存量品种狭路勇者剩一致性评价申请约40个

我们通过跟踪CDE数据发现，截至2017年11月16日，总局已统一受理21个改变处方工艺的一致性评价申请和9个未改变处方工艺或提出免于参加一致性评价的申请；此外，前期通过省局现场审查上报到CDE的一致性评价申请约10个。CDE承办的已上市仿制药的一致性评价申请共有40个。

8.1.2.    出口转内销申请15个

8.1.3.    撤回重报后纳入优先审评的申请9个

8.2. 首批拟推荐豁免或简化BE的289基药目录品种名单