2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了46个新药，其中35个是全球首次获批，欧盟批准了51个新药，其中4个是在全球首次获批，日本也批准了23个新药，其中3个是在全球首次获批。尽管2017年收获满满，然而2018年等着上市的新药可能比2017年还要多。根据药品评价和研究中心（CDER）2017年12月6日发布的“新药审评报告”分析，处在审评阶段的新药与2017年一样，同为43个，外加已率先在欧盟、日本或是中国提交了上市申请的新药以及计划在2018上半年提交上市申请的新药，2018年有望上市的产品有望达40-50个。
FDA历年新药受理/审批数量变化（FDA，2017-12-06）
基于已收集到的资料证据，笔者汇总了38个有望在2018年上市的新药产品，其中有12个在2022年的销售额有望超过10亿美元，是非常值得保持关注的“重磅”产品。这12个产品如下所示：
1. Bictegravir+恩曲他滨+替诺福韦
Bictegravir是一种新型整合酶抑制剂。2017年8月31日，《柳叶刀》发表文章，报告了Bictegravir+恩曲他滨+替诺福韦（BIC/FTC/TAF）VS Dolutegravir+恩曲他滨+替诺福韦（DTG/FTC/TAF）的抗病毒疗效对比。经过48周治疗，BIC/FTC/TAF治疗组病毒载量低于50拷贝的患者比例为92.4%（290/314），而DTG/FTC/TAF组为93.0%（293/315），两组间不存在显著差异（p=0.78），抗病毒疗效方面达非劣性要求，期间无任何个体产生耐药性。两组间不良事件发生频率和程度相似，但BIC/FTC/TAF组恶心发生率低于DTG/FTC/TAF组（10% VS 23%）[1]。除此之外，与药物相关的整体不良反应BIC/FTC/TAF也明显低于DTG/FTC/TAF组（26% VS 40%），与药物相关的呕吐发生率分别为（5% VS 17%）。这是一项非常有说服力的III期临床试验（NCT02607930），纳入患者总数达631名。众所周知，艾滋病患者需要长期服药以控制体内病毒载量，服药周期可能长达数年，甚至数十年，因此除了疗效、耐药性外，不良反应也是影响一个产品成败的主要因素。
Top10 抗HIV药物销售额预测（Evaluatepharma，2017）
目前全球有3500多万名艾滋病毒感染者，中国存活的艾滋病毒感染者也有60多万人，随着全球对艾滋病控制投入的不断加大，艾滋病治疗市场也得到高速发展，据EvaluatePharma估计，全球艾滋病市场将从2016年的230亿美元增加到2022年的245亿美元，而本品在2022年的销售额则有望达50.5亿美元。因为是优先审评，处方药使用者付费法案（PDUFA）期限到2018年2月，是近期即将问世的重磅产品。
2. Erenumab
Erenumab （Aimovig，AMG334）是一种人IgG2单抗，靶点为降钙素基因相关肽（CGRP），PDUFA期限至2018年5月17日。《新英格兰医学》杂志发表一篇关于Erenumab的临床试验（NCT02456740）研究结果显示，955名参与研究的患者每月平均偏头痛发作天数为8.3天，试验4-6个月后，70mg Erenumab组月均偏头痛减少3.2天，140mg Erenumab组月均偏头痛减少3.7天，而安慰剂组月均偏头痛减少1.8天，两个计量组均与安慰剂组发生统计学显著差异，达到治疗终点。43.4%的70mg Erenumab组患者以及50.0%的140mg Erenumab组患者偏头痛发作天数减少50%及以上，而安慰剂组则只有26.6%[2]。
偏头痛是神经内科的常见病之一，发病率占人口10％以上，占头痛患病总数的60%，存在巨大的治疗需求空间，本品是全新靶点的产品，如果能顺利获批，这将是偏头痛领域的一大重磅产品，科睿唯安预测本品在2022年的销售额可达10.78亿美元，而EvaluatePharma的预测为13.8亿美元。
3. Elagolix
Elagolix是一种新型促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，可用于子宫异位症、子宫肌瘤等妇科病。两项分别有872和817名子宫异位症患者参与的临床试验Elaris EM-I和Elaris EM-II结果显示，经过3个月治疗，两项临床试验均达主要预设的两个终点，预示Elagolix可有效减少了由子宫内膜异位症引起的痛经和非经期盆腔疼痛。在Elaris EM-I试验中，Elagolix 150mg组痛经下降达标率为46.4%，200mg组为75.8%，而安慰剂组只有19.6%；在Elaris EM-Ⅱ试验中，Elagolix组痛经下降达标率依次为43.4%和72.4%, 安慰剂组则为22.7%。Elaris EM-I试验中，150mg组、200mg和安慰剂组的非经期盆腔痛下降达标率分别为50.4%，54.5%和36.5%；而在ElarisEM-Ⅱ试验中，则依次为49.8%，57.8%和36.5%[3]。
Elagolix的PDUFA期限至2018年4月27日，相比传统瑞林类药物，本品的优势在于口服给药，可解决注射给药的顺应性问题，因此Elagolix具有巨大的市场潜力，是艾伯维后阿达木单抗时代的主力军，被各大数据库分析师一致看好，科睿唯安预测2022年销售额为11.4亿美元，而EvaluatePharma的预测为11.1亿美元。
4. Cannabidiol
2017年5月，GW Pharma在《新英格兰医学杂志》发表有关大麻二酚（Cannabidiol ）治疗Dravet综合症的III期临床结果。患者观察4周后使用14周Cannabidiol或安慰剂，结果Cannabidiol组患者每月发病次数从12.4次降到5.9次，而安慰剂组从每月14.9次降到14.1次。43%的Cannabidiol组患者发病次数减半，而安慰剂组只有17%患者发病次数减半。另有5%的患者使用Cannabidiol后癫痫消失，而安慰剂组没有彻底控制的病例[4]。
大麻二酚化学结构式
Dravet综合征是一种临床少见的难治性癫痫综合征，总体发病率在1/20000到1/40000之间，患者多为儿童，目前治疗手段匮乏，大麻二酚有望成为Dravet综合征的福星。除此之外，GW pharma还在开发Lennox-Gastaut症（LGS）和新生儿缺氧缺血性脑病（NHIE）适应症，临床试验在积极进行中。此前GW Pharma已获得FDA的快速通道、孤儿药资格和优先审评资格，PDUFA期限至2018年6月28日。投资人对本品一致看好，科睿唯安预测2022年销售额为9.7亿美元，而EvaluatePharma的预测为10.4亿美元。
5. Roxadustat
Roxadustat是一种新型的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，可诱导内源性红细胞生成素升高，促进红细胞生成，因此可以用作慢性肾脏疾病患者贫血治疗。2017年10月31日，安斯泰来和FibroGen公开一项评估Roxadustat治疗慢性肾脏疾病（CKD）贫血患者的III期临床试验数据。43名曾接受或未接受红细胞生成促进剂治疗的日本腹膜透析患者，在18至24周都表现出积极的疗效数据。
结果显示，Roxadustat耐受性良好，接受过和未接受先前促红细胞生成剂治疗的患者均实现维持血红蛋白在目标水平范围内，其中未接受过促红细胞生成剂治疗患为达标比例92.3%，而接受过的患者为74.4%[5]。另一项《Clin J Am Soc Nephrol》期刊发表的一篇2b期临床试验研究结果显示145例血红蛋白 ≤ 10.5 g/dl的非透析CKD患者，经过不同给药方案的Roxadustat治疗16周或24周，92%的患者获得血红蛋白应答。治疗16周后，铁调素水平显著降低16.9%，网织红细胞血红蛋白含量无变化，血红蛋白平均增加1.83g/dl，试验达到预设的治疗终点[6]。
流行病学数据显示中国慢性肾脏病（CKD）患者人数超过 1 亿，其中超过 100万患者是终末期，需要接受透析或肾移植治疗，98.2%的透析患者为合并贫血，52.1%为非透析患者合并贫血，治疗药物主要是铁剂和促红素，主要的给药方式均为注射，因此有口服的优势。FibroGen已经在2017年10月向中国提交上市申请，2018年有望在美国提交NDA，是2018年最值得关注的重磅产品之一，科睿唯安预测本品在2022年的销售额可达20亿美元。本品能否在2018年上市，这就得看CFDA的审评速度了。
6. Patisiran
Patisiran 是一个RNA干扰药物，开发适应症为家族性淀粉样多发性神经病变（FAP）。2017年9月20日，Alnylam宣布Patisiran在一项名为Apollo的III期临床达到首要、次要终点。该试验一共有225名患者入组，以0.3 mg/kg/周的剂量连续治疗18个月，调整神经功能缺损评分（mNIS+7，主要终点）和Norfolk糖尿病神经病变生活质量评分（QoL-DN，次要终点）相比基线都发生显著下降。不良反应发生率与安慰剂类似（96.6% vs 97.4%），严重不良反应（36.5% vs 40.3%）和死亡率（4.7% vs 7.8%）与安慰剂相比不存在统计学显著差异[7]。
家族性淀粉样多发性神经病变是一种罕见病，不同亚型、不同种族发病率差异很大，以心脏型最为常见，全球有超过4万名确诊患者。临床数据显示Patisiran可延缓病程的发展，目前已经获得FDA突破性疗法、孤儿药、快速通道和优先审评等四大殊荣，科睿唯安预测Patisiran在2022年的销售额为13.43亿美元。
7. Fremanezumab
Fremanezumab （TEV-48125）是一种IgG2单抗，靶点为降钙素基因相关肽（CGRP），适应症也是偏头痛。支持本品BLA的数据为HALO项目的Ⅲ期临床试验数据，临床试验纳入了2000多名阵发性偏头痛或慢性偏头痛患者，而且试验的主要终点和次要终点都已经达到。纳入HALO研究项目的阵发性偏头痛患者按1:1:1分随机三组，按月给药方案组为皮下给予Fremanezumab 225mg/月，持续3个月，按季度给药组为起始给予Fremanezumab 675mg，随后的2个月给予安慰剂，第三组则给予相应的安慰剂。
试验结果显示按月给药组，患者每月偏头痛天数相对基线显著下降41.6%，按季度给药组，每月偏头痛次数降低3.4天或37.0%[8]。纳入HALO研究项目的慢性偏头痛患者同样按1:1:1分随机三组，给药方式也与阵发性偏头痛试验相同。结果显示，患者12周内每月偏头痛天数安慰剂组下降2.5天，按月给药方案每月头痛天数降低4.6天，按季度给药方案每月头痛天数下降4.3天[9]。
CGRP单抗对偏头痛的疗效对比
偏头痛是治疗需求尚未得到满足的适应症领域之一，同时处在注册阶段的CGRP单抗有4个，而且4个产品疗效都非常好。Fremanezumab的优势在于首次完成了慢性偏头痛适应症开发，而且可以按季度给药，顺应性比其他两个产品更好，科睿唯安预测本品在2022年的销售额可达9.11亿美元。尽管有优先审评和快速通道，但梯瓦提交BLA的时间（2017年10月17日）比安进晚了5个月，上市速度可能跑不过安进，这是本品面临的一大劣势。
8. Ravulizumab
Ravulizumab （ALXN1210）是一种人源化、以补体5（C5）为靶点的单抗，开展的临床试验包括2项与阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）相关的Ⅲ期临床试验和2项与非典型溶血尿毒综合征（aHUS）相关的Ⅲ期临床试验。这2项（PNH）Ⅲ期临床试验NCT02946463 和NCT03056040是基于一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验的结果。试验中未经补体抑制剂治疗的患者使用Ravulizumab后血浆乳酸脱氢酶（LDH）水平快速并持续下降，FACIT疲劳量表得分显著改善。与aHUS相关的单臂Ⅲ期临床试验NCT02949128招募了55名患者，试验有望在2018年初结束，另一项关于儿童aHUS的Ⅲ期临床试验NCT03131219也在进行中，结束时间是2018年12月[8]。
Ravulizumab已获得美国和欧洲PNH的孤儿药认定，亚力兄弟计划在2018年Q2提交BLA，有望在2018年底或2019年初获批上市。尽管是孤儿药，但PNH和aHUS有很大的治疗需求，亚力兄弟可通过高价策略把本品推到重磅级别。不光如此，Ravulizumab是亚力兄弟开发的Eculizumab继承者，而天价药物Eculizumab年销售额已经超过28亿美元，作为Eculizumab更好的下一代，年销售额达到20亿美元是非常有可能的。
9. Lanadelumab
Lanadelumab （SHP643，DX-2930）是一种人IgG1单抗，可通过抑制血浆激肽释放酶而阻止缓激肽的生产，开展适应症为遗传性血管性水肿（HAE）。Lanadelumab已经获得美国和欧洲授予的HAE孤儿药资格和FDA HAE突破性疗法认定。2017年5月，夏尔报告了一项为期26周的Ⅲ期临床HELP试验（NCT02586805）数据，试验中，49名患者每两周一次给予Lanadelumab 300mg，或每四周一次给予Lanadelumab 300mg，或每四周一次给予Lanadelumab 150mg或安慰剂。结果显示，每两周一次给予Lanadelumab 300mg，每四周一次给予Lanadelumab 300mg和每四周一次给予Lanadelumab 150mg的患者，血管水肿发生率相比安慰剂分别下降87%，73%和76%，试验达到既定的主要终点和次要终点。另一项开放标签的III期临床长期安全有效性研究（NCT02741596）将在2018年2月达治疗终点，夏尔计划在2018年初提交上市申请【9】。
遗传性血管性水肿（HAE）是一种常染色体显性遗传性疾病，以反复发作性自限性组织水肿为特征，发病率约为1/50000【10】，存在非常大的治疗需求。Lanadelumab是最被投资看好的孤儿药之一，EvaluatePharma预测Lanadelumab的2022年销售额可以达到11.2亿美元，而科睿唯安预测值为12.4亿元，是不折不扣的重磅级产品。
10. Apalutamide
2017年10月17日强生向FDA提交了Apalutamide的NDA，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌治疗。2017年12月21日，强生宣布FDA同意授予Apalutamide优先审评，PDUFA期限至2018年4月。支持NDA的数据来自一项名为ARN-509-003（SPARTAN）的关键3期临床试验，但该试验的数据尚未公布。也许是尚未达到预先设定的治疗终点（MFS，无转移生存期），2017年一篇关于介绍Apalutamide临床试验进度的文章显示，一项全球多中心的大型Ⅲ期临床试验招募了1500余名患者入组，该试验要2019年才能完成【11】。
Apalutamide是一种竞争性雄激素受体抑制剂，是强生在2013年花10亿美元收购Aragon获得的产品。Apalutamide与恩杂鲁胺的作用机制相同，可以与阿比特龙互补，也可作为阿比特龙专利到期后前列腺癌市场的接班人。前列腺癌是西方发病率最高的癌症之一，晚期前列腺癌具有非常大的治疗需求。Apalutamide是强生非常看重的一个产品，也是2018年最值得期待的药物之一，EvaluatePharma 预测本品在2022年可以拿下12.4亿美元的市场。
11. Ozanimod
2017年10月，Celgene公开了两项关于Ozanimod治疗多发性硬化的大型III期临床数据。其中一项名为RADIANCE Part B，是专门针对复发性多发硬化设计的临床试验。试验在21个国家招募了1320例患者，使用干扰素β-1a进行对照，对Ozanimod 2种口服剂量（1mg和0.5mg）的安全有效性进行了评估。经过2年时间的治疗，与干扰素β-1a相比，1mg剂量和0.5mg剂量Ozanimod治疗组的年化复发率均显著下降，其中1mg组年化复发率相对基线下降0.17，0.5mg组为0.22，干扰素组为0.28。相比干扰素组，患者脑容量损失也有所下降，1mg、0.5mg和干扰素组，脑容量损失率分别相对基线下降0.69、0.71和0.94[12]。另一项名为SUNBEAM试验数据与之类似，在SUNBEAM试验中，患者经过为期一年以上的治疗后，1mg、0.5mg和干扰素治疗组年化复发率分别相对基线下降0.18、0.24和0.35，脑容量损失率则分别相对基线下降0.39、0.50和0.57[13]。
除了多发性硬化，Celgene还在积极开展溃疡性肠炎的临床试验。一项在《新英格兰医学》上公开的临床试验显示，197名中重度溃疡性结肠炎患者，按1:1:1分别接受Ozanimod 0.5mg、1mg或安慰剂治疗32周，结果显示三组在第8周时梅奥评分≤2分且亚项评分＞1分的患者比例依次为14%、16%和6%，1mg组有显著差异，但0.5mg未达到显著性差异，即该剂量组未达到主要终点[14]。
目前Ozanimod两项关于复发性多发硬化的治疗终点都已经达到，Celgene 计划在2018年向FDA提交NDA，Ozanimod有望在2018年底获批上市。多发应硬化拥有220亿美金的市场，而且未来五年有望继续保持小幅增长。Ozanimod的前景非常光明，在临床阶段就已经是估值最高的药物之一，EvaluatePharma 预测Ozanimod在2022年就可拿下12.7亿美元的销售额，如果溃疡性结肠炎大型临床能顺利达到终点，更是锦上添花。
12. Upadacitinib
Upadacitinib是一个JAK抑制剂，目前处在临床后期的适应症包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强制性脊柱炎和特应性皮炎等。2017年6月，艾伯维宣布Upadacitinib在第一项III期临床试验中达到预设的主要和次要终点。经过12周治疗，Upadacitinib 30mg组ACR20/50/70响应率分别为66%、43%和27%，而15mg组则分别为64%、38%和21%，而安慰剂组则依次只有36%、15%和6%[15]。2017年9月，艾伯维又宣布Upadacitinib在第二项III期临床试验中也达到预设的主要和次要终点。经过12周治疗，Upadacitinib 30mg组ACR20/50/70响应率分别为65%、34%和12%，而15mg组则分别为56%、36%和23%，而安慰剂组则依次只有28%、12%和7%[16]。
JAK抑制剂对类风湿性关节炎疗效对比
Upadacitinib的主要治疗终点均已经达到，艾伯维计划在2018年提交NDA，有望在2018年底获批。目前获批的同靶点药物为托法替尼和巴瑞替尼，首药托法替尼ACR响应率稍低，临床试验中又出现了患者死亡，产品的市场表现一直差强人意，而且化合物专利即将到期，因此未来10年的RA市场将会是后三者的。巴瑞替尼尽管ACR响应率更高，但首次申请遭到FDA拒绝，可能要2019年才能登陆美国。RA是一个非常巨大的市场，规模有望在2022年触及300亿美元，不仅如此，银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、强制性脊柱炎和特应性皮炎都有非常巨大的治疗需求，JAK抑制剂也因此具有非常大的活跃空间。Upadacitinib已经获得FDA就特应性皮炎的突破性疗法认定，而巴瑞替尼和托法替尼并未取得这一资格，EvaluatePharma 预测Upadacitinib在2022年的销售额可达11.86亿美元，而巴瑞替尼仅为6.02亿美元。
除以上12个产品外，2018年最值得期待的产品还包括Epacadostat、Brexanolone和Sodium zirconium cyclosilicate等。Epacadostat是一个IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）抑制剂，也是走在最前沿的小分子免疫检查点抑制剂，目前正在与Keytruda、Opdivo和Imfinzi等PD-1/L1单抗在开展多种癌症的联合用药，关键性III期临床试验有望在2018年上半年得到结果，EvaluatePharma预测Epacadostat在2022年的销售额可达19.4亿美元，但本品2018年上市的可能性不太大。Brexanolone的产后抑郁III期临床已经获得成功，Sage therapeutics 公司计划在2018年上半年提交NDA，EvaluetePharma预测其2022年销售额可达8.03亿美元，但遗憾的是重度癫痫的Ⅲ期临床试验惨遭失败，能否达到预期还需要时间来考证。Sodium zirconium cyclosilicate（ZS-9）是阿斯利康研发管线中的重量级产品，然而ZS-9的NDA惨遭FDA两度拒绝，一次是2016年5月，另一次是2017年3月，而拒绝的原因均为现场核查出了问题。ZS-9已经不需要再开展临床试验，如果能获批也是有望年销售额达到10亿美元的重磅级产品之一。
2018年是非常值得期待的一年，新药研发热度不减，重磅药物出现的频度依旧很高。未来几年，全球获批的新药数量将呈现总体上升的趋势，而且可能还会出现中国首创新药的身影。因为在过去的5年里，CFDA受理的本土1类新药申报数量比以往受理的历史总数还多，不难想象的是，随着政策的引导和大量人力物力的投入，在未来的几年里，中国新药必将雨后春笋般地涌现出来，中国也将会逐渐从仿制药大国向创新药大国转变。看全球新药不但要看欧美日，也要看中国。
2018年有望获批上市的38个新药
注释：
红色：潜在的重磅产品，O：orphan drug（孤儿药），P：priority review（优先审评），B：breakthrough therapy（突破性疗法），F：fast track（快速通道）
参考文献
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