本文提到的起始物料首先已经符合了ICHQ11指导原则的规定，以此为起点进行研究，从源头上进行控制，保证API的质量。本文可作为起始原料资料申报资料撰写参考模板。

1、起始原料的基本信息

1.1药品名称

提供起始原料的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号。

1.2结构

提供起始原料的化学结构式、分子式、分子量，如有立体结构现象应特别画出并进行说明。

1.3理化性质

提供起始原料的物理和化学性质，具体包括如下信息：性状(如外观，颜色，物理状态)，熔点，比旋度，溶解性等。

2、生产信息

2.1生产商

提供生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等信息。供应商的审计内容虽可不作为资料提供，但应进行审计并有审计报告。由于起始原料来源的变更、生产工艺的变更、规模的变更、场地的变更、物料的变更等都可能对起始原料本身的杂质谱产生影响，因此应该尽可能充分了解起始原料的生产情况和质量保证情况。

2.2生产工艺

（1）工艺流程图：按工艺步骤提供流程图（厂家提供的流程图可作为附件提供），标明工艺参数和所用溶剂。对于化学合成的原料药，应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。

（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以商业化生产批为代表（厂家提供的工艺描述可作为附件提供）。由于厂家的保护，可能是无法获得详细的工艺流程图和工艺描述，应与厂家沟通尽量详细提供。

（3）批量：起始物料的商业化批量对于后期质量稳定性有很大影响，因此应该关注批量信息。

2.3物料使用信息

提供以上物料的信息，便于明确各种物料、溶剂、试剂、催化剂的使用步骤，有助于对起始物料的控制进行讨论。

2.4厂家标准

根据情况可将供应商质量标准作为附件列出。

3、杂质

以列表的方式列明起始原料中可能含有的杂质，包括有机杂质（起始原料、中间体、副产物、潜在杂质）、无机杂质、残留溶剂、金属催化剂、金属杂质、遗传毒性杂质，分析杂质的来源（起始原料带入的、生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。示例如下：

对于残留溶剂，一种方法是将起始原料以及后续API合成工艺中用到的所有溶剂都在API中进行研究并控制；另一种方法是在起始物料或某中间体中进行控制，从这个“点”以后的工序中不再使用这些溶剂。方法的选择依赖于合成工艺的复杂性和溶剂的种类多少。一般情况，与API接近的起始原料的残留溶剂应进行详细研究和控制。限度可参考ICHQ3C或结合后续的清除率试验确定。对于不稳定或需要特殊保存条件的起始原料，往往易产生降解杂质，此时可结合稳定性和强制降解试验来加以考察，针对性制定杂质控制限度。对于最终质量标准中进行控制并制定限度的杂质，应提供合理的依据进行解释和说明。应对起始原料的工艺进行详细分析，对于可能出现的遗传毒性杂质进行的分析、研究和控制。遗传毒性杂质可能为起始原料、中间体、副产物、试剂，ICHM7的原则可以在起始原料研究时参考，但关于起始物料的控制并没有相应的指导原则可以参考，应继续科学研究和风险分析进行评估，重点是毒性杂质的产生机理、控制策略和清除途径。

在研究中，需要评估起始原料中的元素杂质，如钯元素。需要对多批次样品进行数据分析和制定限度，为后期API或制剂的元素杂质控制而进行的风险评估提供依据。

4、起始原料的质量控制

4.1内控质量标准

起始原料的质量控制，是API控制策略的一部分，申请人应基于“科学和风险评估”的原则建立起始原料的内控质量标准并提供制定依据。

起始原料的质量标准一般与API相同，包含：性状、鉴别、检查、含量测定。需要特别说明的是，有关物质检查中应该设定特定杂质、非特定杂质和总杂限度；应结合工艺制定残留溶剂、特殊试剂、元素杂质和遗传毒性杂质的可接受标准。检测项目和可接受标准应基于对工艺和检验数据结果的了解。使用的分析方法应经过合理的验证。

按下表方式提供质量标准。

采用SOP的方法提供质量标准中各项目的具体检测方法。4.2分析方法

4.3分析方法的验证

按照《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》《化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物残留溶剂研究技术指导原则》等以及2015版《中华人民共和国药典》附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。示例如下：

4.4批检验汇总

原则上提供不少于3批样品（可以包括中试批或商业批规模，特别是商业批规模样品）的检验结果汇总表，提供厂家报告。重点关注起始物料的质量均一性，例如杂质、异构体、残留溶剂是否类似，有无突然增大或减小。

4.5质量标准制定依据

说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。如果有厂家标准，应进行比较。在杂质质量标准的制定依据中应包括风险评估及后续步骤去除杂质的能力（如API合成工艺中的清除率试验），这一点研究者往往忽略了。在方法学验证总结中，应对分析方法的特别注意之处进行说明。

对于一般杂质限度，通常认为，如果该杂质的限度高于 ICH Q3A 鉴定阈值（如0.1%）时则被认为对原料药的杂质概况有影响。但有时根据多批次样品的检测情况以及后续工艺的影响和清除情况，杂质限度有时可以高于0.1%，但应有详细的研究和说明资料。

对于已知杂质，制定标准时应关注起始原料与API终产品的“距离”，距离近的往往控制严格。杂质距离起始物料产物较近的，往往需要定入质量标准，距离远的或潜在的可能存在的一般可考虑不定入标准。

对于手性杂质或手性起始原料，应关注手性中心的引入方式，在哪里引入的，如何进行控制，限度如何制定，对后续有无影响。

对于毒性杂质，如果后续工序的清除率较高，那么限度可以高于基于ICHM7计算的限度。

5.对照品

对研究过程中如果使用的对照品的来源进行说明，并提供相关资料。如外购对照品，需提供COA、批号、结构确证资料。如为自制对照品，应提供质量标准、制备工艺、结构确证资料、含量或纯度标定方法和结果。

6.包装材料和容器

应注意起始原料的外包装信息，必要时拍照。提供起始原料的包材类型，并对包材的合理性进行分析。

7.稳定性

总结所进行的稳定性研究（如加速或长期试验）的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋势进行分析，并提出贮存条件和最长贮存时间。可以表格形式提供以上资料。

8.附件

生产厂家的合同、发票、到货单、工艺路线、工艺描述、质量标准、出厂检验报告、厂家自检报告、杂质结构确证资料等可作为附件提供。

9.附图

提供质量研究中的方法学验证图谱、鉴别图谱、稳定性研究中的相关代表性图谱。

目前，由于使用到的起始原料多为化工品，其生产工艺、生产规模、工艺稳定性等问题需要引起关注，因此需要持续对多批次的物料进行检验，并进行比较，汇总各项指标的数据，如有异常及时发现，为API的生产提供保证。

以上分析难免有不当之处，欢迎指正。