50亿赌一个基因毒杂质的局-华海药业缬沙坦基因毒性杂质门事件深度剖析

原创： 董伟强 科强医药技术 

一、事件背景：

最近关于药品的比较热门的有两件事。一个是徐铮主演的电影《我不是药神》，该片以现实生活中的人物为原型，以艺术的形式展现白血病患者承担不起高价靶向原研药从而挺而走险非法走私印度山寨药的故事。在博得大众一片泪奔和共鸣的同时，出品方也赚得盆满钵满。该片投入不足1亿（具体7500万），7月5日大陆上映，截止7月9日，票房以过13亿。

而与此同时，也是7月5日，EMA（欧洲医药管理局）发布了关于召回使用浙江华海药业缬沙坦原料药生产的制剂的公告，原因是华海药业提供给欧洲市场的部分缬沙坦制剂的原料药中意外发现一种亚硝基二甲胺（NDMA）的基因毒性杂质。据CNN报道该召回事件包含2300批次已经售往德国、挪威，芬兰，瑞典，匈牙利，荷兰，奥地利，爱尔兰，保加利亚，意大利，西班牙，葡萄牙，比利时，法国，波兰，克罗地亚，立陶宛，希腊，加拿大，波斯尼亚 和黑塞哥维那，巴林和马耳他等地的缬沙坦制剂。德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多个国家相继发布了召回公告。7月6日（周五），浙江华海药业的股价下跌7.2%，经过一个周末，事件继续发酵，工作日后的第一天（7月9日）华海的股价直接跌停。7月5日至7月9日，华海药业股价累计下跌20%，三个交易日，华海药业的市值蒸发了50多亿，可谓跌得心神不灵，坐立不安。

二、基因毒杂质门事件过程分析

本人认为这是华海药业高层谋划好的一个产品策略。我们结合华海官方的公告对整个事件进行分析：

2.1 向监管机构主动提出基因毒杂质问题

2018年7月6日刊登的《浙江华海药业股份有限公司关于缬沙坦原料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质的公告》（临2018-059号）称“公司在对缬沙坦原料药生产工艺进行优化评估的过程中，在未知杂质项下，发现并检定其中一未知杂质为亚硝基二甲胺(NDMA）。经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的固有杂质，含量极微。公司缬沙坦原料药均严格按照各供应所在国的GMP标准和注册法规要求合规生产，考虑到该杂质的基因毒性风险，公司作为缬沙坦原料药的主要供应商之一，本着对公众健康负责的态度，在发现该情况后公司立即停止了现有缬沙坦原料药的商业生产，对库存进行了单独保存，暂停所有供应，并向客户和相关监管机构进行了主动告知。”

从官方公告中我们可以看出，华海药业对于这个事件是自己主动发起的，而且强调产品是符合所在国GMP标准和注册法规的，是本着对公众健康考虑才提出的。也就是说华海药业即使不提出这个基因毒性杂质NDMA的事情，他的产品一样可以在市场上销售，提出这个问题后，将会面临巨额的召回费用和赔偿.对于这个利弊，华海的高层肯定是评估过的，所以说华海的这个主动告知其实早有准备的，是利用基因毒性杂质布的一个产品策略局。

2.2 华海有准备充分，这个NDMA基因毒性杂质大家都有。公告称“经调查该杂质系缬沙坦生产工艺产生的"固有杂质，含量极微，而且就业内采用的相同生产工艺而言，具有共性。根据相关科学文献中基于动物实验的数据显示，该杂质含有基因毒性。”说明华海在研究NDMA这个基因毒性杂质时，也对竞争对手进行了研究，如果有竞争对手是能做到不含这个杂质或者这个杂质含量更低，华海是不会主动挑起这个事情的。就包括原研诺华，是这样说的：

“因此，sandoz（诺华的非专利药生产商）生产的缬沙坦原料药中检测出的NDMA的含量不代表能明显增加病人服用sandoz的缬沙坦片和缬沙坦HCT薄膜衣片的风险“。CNN报到sandoz的这句话含沙射影的表明原研的缬沙坦原料药中也含有NDMA。所以说华海在做出这个报告NDMA这个基因毒性杂质的时候已经做足了准备工作，即使原研也脱不了干系，想必原研也是加足马力聚集大量专家临时加班加点开发出检测这个NDMA的分析方法。

2.3 这个杂质，华海已经能除掉了。公告称“同时，公司正在对现有生产工艺进行优化，新工艺能够避免在生产过程中产生杂质NDMA。由于不涉及注册重大变更，公司预计将在"短时间内采用新工艺恢复生产以保障市场的正常供应。”这是关键，这个杂质，大家都有，但是我有新工艺，能避免产生，而且没有重大工艺变更，能马上恢复市场供应。所以华海提出了问题，也巧妙的回答了解决方案。看来这个问题还不是那么容易解决，也许华海布局了专利,查到华海在国内公开了两个缬沙坦精制的专利，还在公开实审阶段，可能有相关性。

2.4 华海做出了制药界少见的倒逼监管机构做出决定 。公告称“目前，公司正积极地与包括美国食品药品监督管理局（FDA）在内的各国监管机构进行主动沟通，希望尽快能够制定出原料药中关于NDMA杂质可接受控制限度的行业标准”一般情况都是监管机构通知企业整改或者给出方案，这次反了，是企业向监管机构提出问题，希望监管机构尽快提出行业标准。想毕监管机构也是有压力的，监管机构又不能明确的告诉患者，究竟含多少NDMA没有风险，因为华海已经回答得很明确了，新工艺避免产生NDMA，当然是不含NDMA的更安全。既然不能断货，那就只好使用华海的新工艺生产的缬沙坦。华海的目的也达到了。

2.5 时间关联。这个事件时间点选得非常有考究，趁着《我不是药神》这个能激起大众对药品价格有共鸣的时间提出这个问题。同步应发一药品安全性问题，而且是全球性的，能引起更大的关注度。华海在原料药方面做得确实不错，其缬沙坦制剂也确实不错，2015年在美国上市，2018年全美份额排名第一，2018年6月第一个出口转国内通过一致性评价。趁着热的，增加大家对药品杂质研究，药品安全性的认识.

2.6 小结。通过公告基本可以看出华海药业把缬沙坦中的基因毒性杂质NDMA研究提到一个非常高的产品策略高度，通过基因毒性杂质策略倒逼监管机构加严监管，通过基因毒性杂质策略倒逼一些没有杂质研究能力或者没有工艺开发能力的企业让出市场。但是也是有巨大风险,比如大多数企业还没有能基因毒性杂质还没有研究这么细致，监管部门是否会因为大多数而妥协？处在舒适区的企业是否能迅速研究清楚这个NDMA这个基因毒性杂质并有相应的控制策略？毕竟截止今日华海已经面临了20%的市值蒸发（50多亿），后面可能还会面临巨额的召回赔款。所以监管机构的态度和对手的实力都是非常不确定的因素。

三、关于缬沙坦

心血管类的药品是华海的主动产品之一，血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类）市场如下:

数据来源IMS药品数据

数据来源IMS药品数据。

四、关于NDMA（N-二甲基亚硝胺）

前面都分析了华海药业将缬沙坦中基因毒性杂质NDMA的研究上升到了一个战略的层次，而不是像众多企业是为了应付监管部门、想办法找ICH M7及Q3等中的最低要求。那么NDMA到底是什么，这个杂质的研究究竟有哪些难度？为什么对待这个杂质是如此重视？

4.1 NDMA(N-二甲基亚硝胺），结构如下：

如果你感觉陌生，那么2013年4月上海复旦大学投毒案，即上海复旦大学上海医学院研究生黄洋遭他人投毒后死亡的案件。犯罪嫌疑人林森浩是受害人黄洋的室友，投毒药品为剧毒化学品就是N-二甲基亚硝胺（NDMA)。该化合物AMES实验阳性，即能导致DNA损坏或者突变，实验室通常用来诱导实验动物癌症模型，该化合物是典型的基因毒性杂质。

4.2 基因毒性杂质如何分类及限量。

关于基因毒性杂质的研究早在2006年时 EMA(欧洲医药管理局）就发布了《基因毒性杂质限度指南》，后续FDA(美国药品食品监督管理局）及ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)发布了一系列的指导原则，最新的指导原则是2017年5月发布的 ICH M7(R1)版。EMA及FDA对基因毒性杂质均有较高的要求，随着国内2015年7.22事件后，在口服固体制剂一致性评价中对基因毒性杂质提出了研究要求。2017年6月，中国加入ICH组织，对杂质的各项要求也基本与国际接轨；2017年12月CFDA关于注射剂一致性评价的相关指导文件，明确要求对于已经上市的注射剂在开展一致性评价时，基因毒性杂质必须研究。

4.2.1 研究基因毒性杂质的重要性

基因毒性杂质是一类在较低水平时也有可能引起DNA损伤，DNA突变，及可能引发癌症的DNA反应性物质。基因毒性杂质没有明确的量效关系研究，其研究方式基本是基于概率事件。有些极微量或者一次性接触可能就会产生永久的印迹，比如马兜铃酸诱导的基因突变的肝癌患者或者接触过马兜铃酸暂未肝癌的患者均有相同的基因突变信息。所以基因毒性杂质是一类极微量就具有极大风险的杂质，在原料药的质量研究中要严格控制.

4.2.2 基因毒性杂质的分类研究。

根据ICH M7,把基因毒性杂质分成5类。1类，杂质是有明确的致突变和致癌作用，如黄曲霉素，部分N-亚硝基化合物。2类，是具有致突变数据（AMES阳性），但是没有致癌数据；3类，是具有警示结构；4类，警示结构和API具有相同的结构；5类，不具有警示结构或具有警示结构化合物被证明不具有致突变作用。其中4类和5类杂质按照一般杂质0.1%的限度进行控制，2类和3类杂质按照TTC(毒理学关注浓度）1.5ug/day计算。而缬沙坦中的NDMA按照严格意义上是1类杂质。该杂质具有明确的致突变作用及明确的致癌作用。

4.2.3 NDMA基因毒性杂质的限度问题。

这个就是缬沙坦基因毒性杂质事件的核心。对于致突变，很容易通过AMES实验证实，但是对于致癌性，尤其是对人类的致癌性很难获得确切的数据，没有人愿意把自己拿来作为一个致癌实验对象。所以1类致癌数据都是基于某个样本人群的致癌概率和样本人群可能接触到某种致癌物的平均暴露量换算出来的。所以能根据风险评估获得致癌限度数据的1类基因毒性杂质基本是环境中客观的不可避免的存在的杂质，如黄曲霉素。自然界中的动物尸体的氨基酸分解产生的少量二甲胺在自然环境中被亚硝酸类氧化也能生产NDMA。所以在自然界的水中通常是含有NDMA的。

4.2.3.1 基于EPA（美国环境保护署）的数据计算：自然界水中的NDMA限度是多少呢？下面是EPA（美国环境保护署）2013年公布的基于统计学计算出整个生命周期中百万分之一换癌症风险时自来水中国NDMA的限度为0.42ng/L。

基于这个计算，按照平均每天2L水的需求量，相当于在缬沙坦中NDMA的限度为0.42ng*2/80mg=0.01ppm（0.000001%）。如果按照最大剂量160mg计算，限度为：0.0053ppm，或5.3ppb.（0.00000005%）。

4.2.3.2 基于CPDB（the carcinogenic potency database）潜在致癌数据库及ICH M7相关指导原则计算.

1000*0.096mg*50/50000/0.08g=1.2ppm（基于兔子实验的数据换算）该数据是2005年前的数据。

根据上述两个不同来源的参考数据显然EPA（美国环境保护署）的数据较新，而且样本直接是人类，比起老鼠和兔子更具有说服力。但是按照这个0.01ppm的限度计算，估计市面上大多数缬沙坦中NDMA都是超标的，这也是华海希望FDA尽快制定出行业标准的原因。

4.2.4 基因毒性杂质的检测。如果按照0.01ppm计算，供试品按照1mg/ml，杂质限度为10pg/ml，比常规的基因毒性杂质限度要低2个数量级，需要使用LCMS/MS，该仪器的价格在250-400万不等，对于没有经济实力或者没有开发基因毒性杂质方法经验的企业来说也是一大挑战。（但是也可以委托给第三方CRO公司，比如浙江科强医药）。

4.2.5 杂质的来源及控制。关于杂质的来源及如何控制，在相关公告中提到是二甲胺和亚硝酸反应产生，但是具体如何产生的还不确定，至少应该是杂质的杂质或者杂质的衍生物继续反应而产生的。肯定不是一眼就能看出来的基因毒性杂质。

总结：国内众多企业在研究基因毒性杂质时基本都是为了应付监管机构，能少就少，能隐瞒的就隐瞒。须不知现在CDE集中审评，同一个品种，几家的资料平行放在一起，孰优孰劣，一目了然，所以不要侥幸。应该尊重科学，用数据说话。随着固体口服制剂一致性评价的深入及注射剂一致性评价的展开，药品中的杂质研究，尤其是基因毒性杂质研究将更加严格。

华海药业这种主动通过基因毒性杂质技术壁垒重新划分和挑战挑战市场，而不是通过价格战来占有市场的方式是值得称赞的。希望华海药业能顺利度过风险

，基因毒性杂质挑战市场的策略取得成功！！！