关于一致性评价的是是非非的争论一直伴随着这个项目的推进，叫好的人有之，反对的人也不在少数，实际上大家对一致性评价这个事都是拥护的，反对的是用BE做一致性评价标准的这种做法，其实最后想明白了，其实这不过是个屁股决定脑袋的事，叫好的通常都是既得利益者，以搞制剂和药代研究的人为主，一些过去默默无闻的研究人员借这个机会上位，包装成了资深的专家，一副忧国忧民的样子，这些人都抓紧时间变现了，他们还有一个身份，一致性评价中有收益的公司老板或股东，还有一部分叫好的是小愤青，读了几行洋文就不得了了，自以为掌握了真理，一上来喜欢上纲上线给有不同意见的人扣帽子，“啥都不懂，素质低是他们的口头禅”。张口闭口都是什么国际通行之类的陈词滥调，其实不过是拾人牙慧，缺乏独立思考。请问那些国家是用BE实验为标准来做药品上市后再评价的（中国的一致性评价）？
一致性评价发轫于2012年，当时的初衷实际上是为了破卫生部搞的“一品双规”情形下，专利过期的原研药不降价的这个矛盾，试图通过一致性评价来打破原研药事实上的垄断地位(当时卫生部内部人曾这么说，我们知道你们是怎么骂我们的，不就是骂我们连满清政府都不如吗？他们还很有自知之明呀！)，当时药监局经过广泛的调研欧美各国的以往的经验，最后选的是按照日本的方式来做，也就是所谓的四条溶出曲线对比法，咱们业内大咖谢沐风老师就是这个时候展露头角的，谢老师在日本做访学的时候，曾系统的学习过日本的一致性评价的经验，他是国内少有的对日本一致性评价有深刻认识的专家之一。
由于最早的方案仅是药学上的对比，所以这个工作就交给中检院负责，当时的方案是，由原研药企业厂家负责提供样品，由中检院负责组织全国其他省所一起开发用于一致性评价的方法，然后发布方法，企业只需按这个方法，到中检院购买原研产品自行进行评价，一致后报中检院审批。中检院过去一直负责国抽计划，所以对国内的情况比较熟悉，事实上中检院在国抽计划中早就已经用4条溶出介质法来对同品种的溶出曲线做对比了，所以中检院的领导比较乐观，他们认为80%的产品是没问题的。这可不是随便说说的，这是国抽的数据，中检院还发布了一个试点产品的清单目录，我们也有产品在其中，所以也有机会参与过一些中检院组织的讨论和交流。
令这些小愤青可能想不到的是，这件事推进不顺利的原因是竟然是原研药的问题！原研药的问题，原研药的问题！重要的事情说三遍，三个原因吧！一是原研药自己批间溶出曲线相差太大，这是最主要的因素，请问小愤青们和专家们，这种情形下，不同批次的原研药生物等效的几率有多大？二是进口和地产化的原研药溶出曲线不一样，那么问题来了，地产化和进口的生物是否等效？三是国内原研没上市的产品怎么办。当然，还有一个原因是原研药厂家不配合中检院提供必要的样品。
一致性评价遇到了这样一个没有预料到的困难（原来原研药的质量没我们想的那么好，也是波动很大的呀！），在这样的背景下，国家药监局为了完成任务，竟然令人惊讶的选择了一个即使是国外，也从来没有被用来做一致性评价所谓的金标准，用BE实验来进行一致性评价，起初，地产化的原研药也是要求做生物等效实验的，可是人家外企铁板一块，外企的公关能力其实远超出小愤青们的想象力，他们根本不尿国家局，他们要是不配合的话，参比制剂都成问题，所以药监局很快举了白旗，地产化的进口产品只要没有做变更，就不用一致性评价了，所以一致性评价的目标就从破垄断降原研药价这个初衷，变成了披着为了老百姓用药安全外衣的，对国内制药企业仿制药大规模进行抹黑，质疑，绞杀的一起战役，很多小愤青自己快成了炮灰还在那帮着摇旗呐喊呢。
我们的所谓专家们，是清楚不同批次原研药的4条四条溶出曲线对不上这个事实的，其实只要真正做过仿制药开发的人都知道这个常识，换个专家们爱听的专业术语，不同批次间的原研药生物等效的可能性不大，那么到底那个是所谓疗效可靠的批次呢？到底那条药代动力学曲线才是疗效和安全性上都可靠的呢？用不同批次，不同的药代动力学行为的药做参比制剂，做出来仿制药更谈不上有什么生物等效。既然原研的批间产品生物是不等效的，我们还整个生物等效实验干什么呢？无论原研药还是仿制药，批间产品的生物等效可能性是非常小的，这到底是什么逻辑呢？既然这么看重药代动力学的行为，但是又知道原研批间生物不等效，那么怎么 确保原研药的安全性和有效性呢？
专家的说法很有趣，他们振振有词的说，人家原研药生物不等效，但是临床疗效是等效的，我不知道不同药代动力学批次的产品是否都做过临床实验，是否有这个结论。只能呵呵了！说这话的，不是别有用心，就是。。。。呵呵呵！换句话说，怎么原研药生物不等效就是临床等效的，仿制药生物不等效就是毒药？什么逻辑？
退一步说，原研药如果出现了配方工艺的变更，其实在某种意义上来说，和仿制药其实也没啥区别，这种配方和工艺制出的产品都没上过临床实验，真正看过美国变更指南(SUPAC)的人就自然知道，实际上美国的变更要求挺简单的，除了少数几种情形要做BE实验，大多数情形就是一个溶出度数据库给出的单个介质的溶出曲线对比加稳定性研究而已。注意，是单个介质，不是四个介质，我们可爱的专家和拿FDA指南奉为圣经的小愤青是不是被打脸了？
有所谓的专家说用溶出曲线来控制药品的质量是个笑话，说这话的人本来就是在说笑话，没有体外溶出曲线，谁敢贸然做BE? 如果是这样的，那我只能说用生物等效实验来控制更是个笑话，每批产品都要做个生物等效实验再放行吗？其实四条介质法才是最具有监管价值的方法，简单易行，效率高，具有很强的可操作性，所谓的通过生物等效实验的产品，无论是参比制剂还是受试制剂都根本不能保证未来生产的批次在批间上是生物等效的，所以，我说所谓的一致性评价不过是一个一次性评价而已，我真看不出做个劳民伤财的BE实验到底是从那里提高了药物的安全性和有效性！当然，有既得利益的人不但唱了高调，还能赚个盆满钵满，名利双收的事情，何乐而不为呢？
从监管的角度上来说，四条曲线法无疑是最佳的一个办法，最具有可行性，我想，除了傻大胆和真正的大专家外，少有人敢在四条曲线对不上的情况下做BE实验吧，这其实反应出了所谓的专家们也是认同四条曲线法对产品质量控制的重要性，当然他们会说四条曲线都对上，BE实验也不一定过，这个我同意，那么再次请问原研批与批之间的曲线都对不上，生物就等效了？原研们最怕的其实就是四条曲线法，因为他们做不到，这在日本已经被证实是一个有效的手段，尤其是监管，外企原研怎么在日本就做到了？在中国就做不到了呢？
四条曲线对比法起码能够保证上市的产品在批间的药代动力学方面的变化在一个比较窄的范围内波动，溶解行为和药物的吸收关联还是比较大，用来做监管，起码有控制手段，目前的以BE为标准的一致性评价，怎么保证后面产品都能和参比制剂等效呢？或者说，跟那个批次的原研药等效呢？
药物的吸收情况的差别实际上是药代动力学上面差别的最主要的因素，药物的溶解情形和渗透行为是影响药物吸收的主因，这也是BCS分类的基础，渗透方面除了少数辅料可能是p-gp抑制剂外，基本上原研药和仿制药在渗透性上没什么区别，药物的溶解~析出-再溶解的行为上的差别才是仿制药和原研药药代动力学曲线不一致的最主要的因素。四条介质法是一个很有预测力的办法，如果是碱性难溶药物，可以再加一个介质转换法来考察析出-再溶解这个过程，这些方法简单易行，区分力强。四个不同的PH值实际上代表了不同的人群，所以一般而言，四条不同PH值的溶出曲线之间对比比较类似的话，药物的变异性通常不大，反之，药物的变异性一定会大一些，这是因为不同受试者的胃肠道的PH值有差别。因此，如果药物的溶解速率和PH相关的话，变异自然就会大一些，所以日本要求的是年轻男性做BE是非常有道理的，这样的受试者自身一致性好，BE就容易了，我们药监的要求非常苛刻，甚至要求女性的比例。尽管这和真实世界更加接近，但是成本和代价就更大了。
做BE实验比较多的研发机构和CRO手里是有数据的，一致性评价的BE实验通过率是非常高的，这在侧面一方面证明了制剂开发的难度其实真没那些制剂高手们说的那么大，另一方面，也证明了四条曲线对比法是可靠的，
最关键的是，任何管理工作都是有成本的，要讲投入和收益的平衡，就像谁都知道用游标卡尺来量取上海到北京之间的距离是最精确的，但是我们需要这种精确度的数据吗？虽然精确了，消耗多大的成本呢？除了极少的情形下有意义，对绝大多数人是没任何实际意义的，用BE来做一致性评价的标准也是一样，除了极少的既得利益者获利外，老百姓能有什么获益，我真看不到，因为老百姓吃到的，仍然不是一个能确保生物等效的药物，和评价前没什么本质的区别，更何况，药物本事就不是对所有人都是安全有效的，每一个药的说明书上都写的很清楚，可以酌情调整剂量。
再退一步说，在真实世界中，老百姓的自身个体差异，服药的过程，服药后的行为上的差异完全和BE实验不一致，也就是说，在真实世界中，很少有人的药代动力学能和做BE实验时候的药代动力学行为一致，所有人的药代动力学都是在一个非常宽泛的范围内波动，其实仿制药的也是在这个同样宽泛的范围内波动，也就是说，整体上的分布其实是类似的，这种波动其实和安全性和疗效在群体上来看，相关性是不大的，没太多的意义。
综上所述，用BE标准来做一致性评价注定是一个一次性评价，无论原研药还是仿制药，产品在批间很难是生物等效的，做一致性评价这件事确实非常重要，是一件利国利民的好事，但是否做一个BE实验，真的和安全性有效性是无关的，除了增加了社会成本，少数人获益之外，老百姓对药品安全有效的诉求并没有得到满足，希望药监局的同志们能真正的落实十九大的精神，真心的为广大人民谋福利，不忘初心，牢记使命，叫停这种花架子的做法，真正的把一致性评价做好！