中国医药工业杂志

化学合成原料药申报过程中起始物料的选择与控制

Selection and Control of Starting Materials in the Process of Chemical Synthetic APIs Submission

杜 爽，梁 毅*

(中国药科大学国际医药商学院，江苏南京 211198)

摘要：起始物料作为原料药生产控制的源头，其质量水平对成品原料药质量有着根本性的影响。目前国内原料药生产企业普遍忽视起始物料的选择与质量控制，是产品申报及生产活动中的关键缺陷之一。本文从起始物料的选择依据与质量控制两方面进行深入探究，建议原料药生产企业综合工艺安全性，过程能力，物料毒性，终产品用途以及工艺对环境和操作者的健康影响等因素评估风险，选择适当的起始物料。同时，应贯通上下游工艺，制定科学的质控标准，增强供应商管理的可及性与持续性，从工艺源头提高原料药质量。本文可为原料申报与生产过程中起始物料的控制提供指导。

关键词：原料药；起始物料；选择评估；质量控制

以下为文章节选

原料药的起始物料(API starting material) 是指，经一系列化学反应后能够结合为原料药重要结构片段的原材料、中间体或原料药[1]。由于药品质量水平具有相对性和传递性，起始物料作为化学合成原料药工艺与GMP 的起始点，其本身质量对终端原料药的质量有着重大影响。随着各国药政机构对起始物料关注程度的增加，原料药企业在申报审评过程存在的问题与矛盾逐渐暴露。2015—2016 年度CEP(Certificate of suitability to the monographs of the European Pharmacopeia ) 申报10 大常见问题中有7条与起始物料相关。为有效解决实际困难，本文立足于质量风险管理的理念，结合国内外现有药品质量管理与注册申报法规要求，列举具体工艺案例，探究化学合成原料药起始物料的选择依据、质量控制的关键点，为提高原料药及其上游物料质量水平提供有效建议。

1 起始物料选择与控制过程中的现实问题

1.1 任意缩短原料药合成工艺步骤导致起始物料选择不当

近年来随着安全环保的压力不断加大，原料药企业试图尽量简化原有的较长合成工艺，通过外购中间体的方式，将工艺流程前段高危、高污染步骤转移到监管要求较低的化工企业，以此来减少三废排放，增加内部工艺安全系数，节省厂房设施建设及人力成本的投入，获得收益最大化。许多工艺变更申请中仅存在一步化学反应，或甚至无化学反应，直接采用外购最后一步中间体进行一步成盐或消旋化处理。由此导致工艺起始点起始物料的选择缺乏科学依据，工艺过程受控程度大大降低，终产品的质量风险增加。

1.2 起始物料质量研究不充分

原料药的起始物料多为化工中间体，属于化工行业产品，多数具有重大非药用市场，少数为专供药用的定制产品，因此大部分起始物料仅能满足化工行业通用质量标准，出厂检验仅为简单的纯度测定，并未对杂质及其来源进行详尽研究，且可接受标准远低于制药行业要求。某些供应商采用的检验方法并未经过全面的验证，检测结果的可靠性存在疑问。而国内已有文号市售原料药首次批准时间较为久远，审评时要求较低，申报资料中起始物料的质量研究并不完善；出口的原料药产品，由于国内外药品注册法规差异，部分原料药无严格限制，例如，美国“非处方药物专论(OTC Monograph)”中的药品上市前无需经FDA 审批，仅进行登记备案，所涉及的原料药也不会经过FDA 审查。因此，原料药药物档案(Drug Master File，DMF) 内容的完善程度对企业产品收益影响微弱，多数企业不会在起始物料的质量研究方面过多投入。

1.3 上游供应商监管缺失

从整体上看，化工企业与制药企业的质量管理水平有较大差距。化工企业并不需要遵循GMP 要求建立质量管理体系，检验仪器并不强制要求具备审计追踪功能，当产生质量问题时难以追溯其根本原因。部分产品共线生产，但生产设备的清洁方法、清洁效果等未经验证，存在较高的交叉污染风险，多批次产品间的质量稳定性较低。人员的素质要求较低，小型化工企业的运营管理较为混乱。这样的行业背景，为原料药企业对供应商的管理带来巨大困难。当起始物料供应商为海外公司时，由于距离、语言、地域文化等多方面问题，更加削弱了对上游产品质量的监管程度。

2 基于风险的起始物料评估与选择

2.1 EHS(Environment Health Safety) 风险

EHS 风险，即环境、健康、安全风险。在原料药工艺开发的初始阶段，除产品质量及收率外，三废处理、工艺安全系数、人员健康防护是工艺路线选择时不可或缺的重要因素。其中人员防护与工艺本身的关联度较低，可调整性较高，大部分企业有能力通过多途径降低不同工艺对生产操作人员的健康损害。三废排放及工艺安全与工艺本身紧密相关，一旦选择了工艺路线及合成起始点，生产设备、固液气体废物处理设施就要随之设计。而对于大多数非新办企业，需要根据设备设施的性能参数选择工艺路线，确定起始点。例如，琥珀酸多西拉敏原料药具有如下两条合成路线( 图1) [2—5]，比较而言，氢氧化钾反应时更温和，较氨基钠更为安全可控，乙酸乙酯的毒性较四氢呋喃或丙酮低，因此合成路线Ⅱ更适于大生产。

2.2 工艺长短与过程能力风险

工艺路线的长短及工艺过程能力是衔接起始物料与终产品质量的重要纽带。随着工艺路线的增长，各中间体被多次分离，具有纯化除杂能力的步骤增加，由起始物料引入的杂质向下传递至终产品的风险降低，反之工艺步骤缩短，终产品受到起始物料质量影响的风险升高，因此，各国药政机构均支持原料药合成工艺中应包含多步化学反应。FDA 要求起始物料与原料药之间至少有两步合成反应[6] ；欧洲药品管理局(European Medicine Agency，EMA)表示只有在特殊情况下，例如原料药的结构非常简单，或拟用起始物料已获得CEP 证书等，才可能会接受仅包含1 ～ 2 个合成步骤的较短合成路线[7]；原CFDA 药品审评中心(CDE) 发布的《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》中提及“对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上( 不包括成盐或精制)”。笔者认为，在考虑起始物料与终产品临近程度的同时，更应关注各产品工艺的自身特点，评估包含除杂步骤的除杂能力，通过多批次中试级别确认保证工艺过程能力的准确性及稳定性，并依据各工艺不同的除杂能力，确定起始物料使用点。只有经具有统计学意义的研究数据证实，工艺步骤已经包含影响终产品杂质水平的关键工序，除杂能力较高，拟定的起始物料及其杂质并未残留在成品中，这样的起始物料选择依据才是更加科学合理的，并非仅需满足法规强制的最少合成步骤、最低要求就能够保证起始物料选择的合理性，确保原料药质量未受其影响。

2.3 起始物料本身安全性与患者用药风险

起始物料本身安全性评估是指在物料可及的前提下，评估起始物料及其合成工艺过程中使用的物料，包括催化剂、溶剂、生产助剂等的毒性。尽量避免选择使用一类溶剂、具有基因毒性警示结构的化合物及其他毒性较高的物质。虽然这些物质存在于工艺流程前端，但仍具有残留在原料药成品、制剂成品中的可能性，威胁到患者的用药安全。与此同时，用于不同类型制剂、不同人群的原料药在选择起始物料时也应有不同的评估侧重点。例如，相较用于治疗慢性疾病的普通口服固体制剂而言，用于抢救危重患者的静脉注射剂，由于用药途径安全风险高，用药人群健康状况极差，对药物中杂质异物更加敏感，因此需在原料药的生产工艺控制及起始物料的选择中对物料溶解性、粒度、晶型、有关物质、不溶性微粒等指标限度进行更严格的控制，从工艺源头把关，降低患者用药风险。

3 起始物料的质量控制

3.1 上下游工艺的贯通

在原料药申报资料中，工艺步骤较短，将会被各国药品审评机构要求提供起始物料详尽的工艺描述，欧洲药品质量管理局(European Directorate for Quality Medicines，EDQM) 不接受起始物料供应商声称工艺保密的做法[7]，FDA 则要求可由起始物料供应商提交DMF[8—9]。目前，我国原料药申报已开始实行备案制度，虽然相关法规及资料撰写要求中并未正式要求详细描述工艺路线较短的原料药起始物料合成工艺，但从CDE 发布的审评案例分析中可看到提交该内容的必要性，该部分内容的缺失将会影响原料药及其制剂的上市[10]。上下游工艺的贯通有利于起始物料、原料药成品质量把控，工艺优化改进，提高工艺容忍度，降低起始物料变更对产品质量的影响。原料药生产企业可通过了解起始物料的合成工艺设计起始物料、原料药的质量研究范围，进而制定合理的内控标准。起始物料生产企业则可通过原料药企业反馈的起始物料质量水平，针对不足适当调整工艺参数。双方的相互促进，有利于整个工艺链中产品质量的提升。

3.2 质量研究与标准制定

起始物料的质量研究及标准制定，应建立在对上下游工艺全面理解的基础上，以原料药质量为最终目标，从质量设计及质量回溯——正逆两个方向进行。正向，依据起始物料工艺及化学反应原理推测起始物料中潜在的质控项目，初步圈定研究范围。例如，原料药工艺中未涉及但起始物料工艺中使用的溶剂；起始物料工艺中存在的基因毒性物质、光学异构体等。逆向，采用不同检测手段、不同指标定性、定量分析原料药中的已知杂质、未知杂质水平。以回溯性的方式探究原料药中超限杂质的来源，转化途径及清除方法，建立起始物料与原料药之间的质量关联。这种“以终求始”的方式，有利于对合成工艺的理解控制，并且在一定程度上避免了由正向推测阶段设计研究范围过大导致的起始物料过度研究( 图2)。

当起始物料存在多个供应商时，可用不同供应商提供的多种检验方法交叉检验起始物料，打破单一检验方法专属性、灵敏度的限制，补充印证是否存在其他未检出杂质。同时，在小试阶段可采用平行对照试验的方式，将多个来源、不同质量水平的起始物料制备为目标原料药，组间对比相应合成原料药质量差异，组内结合起始物料与原料药的杂质水平制定合理的起始物料质控限度。表1 汇总了不同厂商起始物料甲胺苯丙醇按照图3 合成路线制备原料药盐酸托莫西汀获得的杂质检验结果[11]，由该表可知，当起始物料总杂质不大于5.75％时，即可获得满足药典该指标项要求的目标成品，但为降低工艺中不可控因素的影响，内控标准应较药典标准更严格，因此研发阶段起始物料总杂质最大允许限度可初步定为2.0％，最终起始物料总杂质限度还需综合其他工艺因素制定。除关注杂质外，若原料药工艺有特殊要求，还应额外增加内控标准的检验项目。如，氢化反应工序对水极为敏感，则起始物料中水分含量应作为重要的质控指标。

3.3 供应商管理

由于化工企业并不属于药品监管部门主要监管对象，仅在特殊情况下，才会涉及原料药起始物料的官方现场审计[7]，起始物料供应商管理的主要责任方为原料药生产企业。在开拓合格供应商阶段，不仅需要对其样品进行检测和一定规模试生产，还需要对其资质、质量管理体系等进行持续性审查评估。不仅要保证产品质量的可靠性，也要确保质量水平的稳定性，降低由偶然因素导致的质量偏差。合成路线较短的原料药，起始物料的质量稳定性尤为重要，因此虽然化工企业未强制执行GMP 标准，也无GMP 认证，但原料药生产企业应根据需要，按照GMP 的要求对供应商进行审计，重点关注对原料药质量具有重大影响的关键因素，如激素类产品是否存在交叉污染，无菌原料药的起始物料微生物水平对目标产品微生物指标的影响等。起始物料工艺变更时应及时通知原料药生产企业，以便原料药生产企业针对变更做出相应影响评估，并通知其下游制剂生产企业，确保整个药品供应链中全生命周期的联动管理、高效运行。

4 结语

随着中国正式加入人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)，国内药品注册及监管法规逐步国际化，对起始物料的要求会愈加严格。起始物料的选择及质量控制与工艺本身密不可分：在研发阶段，企业应根据实际情况，综合工艺安全、环境保护、工艺与设备匹配性、物料毒性、终产品用途、用药安全等内容进行风险评估，选择适宜的合成路线与工艺起始点。贯通起始物料与原料药的生产工艺，探究工艺过程能力，以及起始物料质量与原料药质量的内在联系，从整体上把控杂质流转途径，制定科学可靠的质控限度，从而确认起始物料选择的合理性。在产品上市流通后，应加强对起始物料及其供应商的持续性监控，建立起始物料质量数据库，将每批起始物料质量参数与历史数据比对，统计分析质量趋势，发现异常及时采取相应的预防纠正措施。以此持续确认研发阶段及申报资料中起始物料选择控制内容的有效性。只有从多维度多层面对起始物料进行选择与控制，才能够保证起始物料质量，确保原料药及其制剂的质量可靠性，使我国药品质量从工艺源头起获得根本性的提升。