本文根据孙亚洲老师在同写意论坛第81期活动“仿制药一致性评价大盘点与总决战”中所做报告整理而成。

孙亚洲老师在同写意论坛第81期活动中作报告

一致性评价办公室2017年12月发布了《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》，该技术要求实际上是基于2008年01月10日SFDA发布的《化学药品注射剂基本技术要求（试行）》（国食药监注[2008]7号）而来。所以对于深入研究注射剂一致性评价，充分研读征求意见稿的同时也要对7号文进行全面的理解。

我国注射剂品类繁多，剂型互换的注射剂品类复杂。这些品种在一致性评价后还能存在吗？会不会是被砍掉的对象？想要做好一致性评价，首先就是要从立项角度考虑这些问题。

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哪些品种需要开展一致性评价

对上市注射剂产品的评价分类，可根据是否“具有完整和充分的安全性、有效性数据”划分为两类，有相关数据的产品仅需要开展一致性评价研究工作，没有相关数据的产品需要开展药品再评价，但是药品再评价的具体办法暂未发布。

“完整和充分的安全性、有效性数据”主要基于以下来源：原研药上市时的正规临床试验文献数据，国内外药品审评机构发布的公开数据，以及药品说明书信息。

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产品自身临床价值的论证

《征求意见稿》开篇并没有介绍具体的技术要求，而是强调需要确认产品的临床价值，对项目可行性进行论证。国内外该品种已上市不能成为被评价品种可以继续存在的理由。

案例1随着抗生素的耐药性不断提高，之前上市的规格可能已无临床效果，根据耐药性情况，该抗生素在中国可能已经无效。

案例2某注射剂中国和美国为 1mg∶1ml，日本为10mg∶1ml，给药剂量为10mg，国内用安剖瓶封装，导致一次注射需要切割十支安剖瓶，增加了不溶性玻璃碎片的风险。实际上用法用量是从1mg开始，而无法确定美国是否也有10mg的规格，不应只仿一个规格，应两个规格都做。

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注射剂给药途径选择的论证

给药途径的选择需要符合WHO “能口服不肌注，能肌注不静脉注射” 的用药原则。

对注射给药途径剂型的必要性、合理性论证考虑的因素：

❶ 药物的理化性质、稳定性和生物学特性：决定了是否适宜做成注射给药，如紫杉醇因口服不吸收所以做成注射剂、氨溴索注射液因手术病人麻醉后无法口服，且整个手术过程中均需要给药，所以做成静脉滴注的注射剂。

❷ 临床治疗的需要：需要快速起效的急救治疗等的药物，如心力衰竭、急性中毒等类抢救药。

❸ 临床用药的顺应性：医生和患者两方面考虑，如长期用药的降压、降血糖、降脂药物即不适合做注射剂。

❹ 制剂工业化生产的可行性及生产成本等。

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注射剂剂型选择的论证

注射剂最优剂型的选择：

应运用综合评估思维来进行全方位评估，根据各种剂型的无菌保证水平、杂质的控制水平、工艺的可行性、临床使用的方便等，从中选择最优注射剂剂型。

国内外已上市注射剂品种的剂型选择：

如果已上市注射剂剂型为最优剂型则选择相同剂型，如不是最优剂型可以改剂型。

国内外均未上市的注射剂品种，或依据国内外已上市注射剂改变剂型品种的剂型选择：

应在遵循剂型选择一般原则的基础上，从无菌保证水平考虑，遵循以下原则：

❶ 首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺，并保证SAL≤10-6。大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间的互改，如无充分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型。

❷ 对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂，大容量注射剂不得采用无菌生产工艺。

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“三改”品种一致性评价的基本考虑

征求意见稿已将“三改”品种的要求升级为“应具有明显的临床优势”。

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改规格注射剂品种

已上市注射剂品种规格应选择已上市同剂型的相同规格，对已上市产品增补规格的，应符合以下要求：

❶ 所选规格应在说明书规定的用法用量范围内，一般不得小于单次最小用量，或者大于单次最大用量。

❷ 所选规格一般应为常规规格（如小容量注射液体积常规为1、2、5、10、20ml；大容量注射液体积常规为50、100、250、500ml等）。但参比制剂为特殊规格的，应保持与其一致（如其为6ml、7ml等），不能随意增加规格。

❸ 对于新增规格特别是给药浓度发生变化的情况，应有充分数据说明此规格临床使用安全、有效。如新增规格涉及用药人群/用法用量的改变，一般应进行安全有效性的系统评价。安全性和有效性与体内药物暴露量相关，不可以随意改变。按照体重计算给药量的情况并不是改规格的合理性理由。

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改剂型注射剂品种

❶ 小水针改冻干，几乎不可行，从制剂学角度来说，溶液稳定没必要冻干。终端灭菌水针改成冻干，则降低了无菌保障水平，若是无菌生产改成冻干，无菌保证水平相同，但无临床优势。且改成冻干工艺复杂，生产上更难控制，生产成本较高。

❷ 冻干改小水针或大输液，除非能解决稳定性问题，但是稳定性是化合物的特有属性，通过制剂技术改变，基本不可能。

❸ 小水针改大输液，虽有可能，但也存在诸多缺点，较小水针而言，大输液用法用量有限制，无菌保障和热源控制难度增加，生产和运输成本增加，虽然临床使用便利性提高，但如非特殊需要也没有改的必要。

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改盐型注射剂品种

目前很少品种改盐型后比原研更优，盐基的改变通常会带来理化性质、生物学方面的各种问题，绝大部分改盐型品种都没有原研好。

综上所述，从做出“临床优势”的要求来看，“三改品种”总体来说获得再次批准的可能性不大。

孙亚洲 博士

北京亚欣保诚医药科技有限公司

总经理

担任北京柏雅联合、南京海辰药业、江西珍视明药业、千金湘江药业等公司的研发技术顾问；华润三九医药股份有限公司、山东新华制药研究院等公司技术专家团队成员。2012年合作建立长沙晶易医药科技有限公司、长沙三友医药科技有限公司。兼职湖南省试验动物中心（GLP评价中心）副主任兼药学部负责人，兼任北京锐业制药有限公司副总裁。