笔者目前正在从事创新药物药学部分注册资料的整理和撰写工作，针对创新药物的药学研究参考目前国内外相关的指南文件及文献，将这些资料进行整理与总结并结合自己的解读与大家分享。如有不妥或疏漏，恳请大家提出宝贵意见。

创新药物的药学研究是随着药物的研究阶段不断深入，在不同研究阶段有不同的研究目的，在每个研发阶段既要保证充足的研发数据支持风险评估和风险控制，又要考虑研发的渐进性和不确定性避免过度开发。

药学研究的最终目的是保证上市药品的质量可控，但是在创新药研发的早期，安全性和有效性信息不足，药物的安全性、有效性与制剂特性及质量之间的关系尚未明确。而安全性和有效性正是决定药物研发价值的主要原因，所以创新药的药学研究，要根据药物所处的研发阶段特点，逐步推进，探索中前行。

在研发过程中，药学研究要能够支持安全性和有效性研究的开展，同时不断积累药物信息，为上市时建立完善的质量控制体系提供数据支持。

药学研究主要内容主要包括：原料药的理化性质、原料药和制剂的生产、分析方法的建立和验证、杂质谱的分析、质量标准的建立、稳定性研究等方面的内容。创新药物开发阶段的药学研究可以分为以下几个阶段：研究阶段（临床前研究、I期临床申请阶段）、全面开发阶段（II期/III期临床申请研究）。将不同阶段创新药开发的研究目的及对应的药学研究内容进行汇总，如下：

研究阶段

（临床前/I期临床申请）

1临床前研究阶段

在药物研发的初期，药物的安全性和有效性主要通过动物实验去评价，所以药学研究不是决定性的因素。在实验室规模下制备原料药，同时在实验室条件下制备动物用药物。初步开发建立相对稳定的分析方法，不需要详细验证；建立初步的质量标准（接受范围可以较宽）对原料药、动物实验用药质量检测；初步的稳定性研究，不需要参照指导原则。

2I期临床申请阶段

药物进入I期临床研究阶段时患者人数较少、周期较短，通过观察人体对于新药的耐受程度和药代学试验结果，为制定安全有效的给药方案提供依据。此阶段的剂型一般比较简单，且存在很大的不确定性。因此用以支持I期临床阶段的药学研究保证药物的质量可控性即可。

（1）原料药部分

研究原料药的主要理化性质；提供原料药合成工艺研究的简要总结，说明现有试制规模，合成路线图中建议明确各步骤的反应条件、试剂、溶剂、催化剂等，对于无菌原料药需提供灭菌/除菌工艺和无菌保证措施；制定原料药质量标准，接受限度可以较宽；设计稳定性实验方案，开展稳定性研究。

关注：关键起始原料的质量数据积累；不同的精制工艺产生不同的杂质谱、晶型等；原料药的溶解度、渗透性、粒度等关键理化特性；稳定性数据确保在临床试验期间符合要求。

（2）制剂部分

制剂应保证用于临床试验等所用药物的质量具有可比性；另外须说明制备过程中是否显示任何潜在的人体风险信号；选择制剂的基础处方；设计稳定性实验方案。

重点：涉及安全性的有关物质、遗传毒性杂质的检测方法进行初步验证，保证分析方法的专属性及灵敏度，且对杂质谱有一个初步分析；积累已有批次（如安全性评价、稳定性试验等）和拟进行临床试验批次的批分析数据；逐步积累稳定性数据，确保临床试验期间药物的稳定性。

II期/III期临床申请阶段

II期临床试验是初步评价药物的有效性和安全性，也为III期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。III期临床试验受试者人数增多，用于进一步评价药物的有效性和安全性。所以，随着研究的深入，此时药学研究的信息要比研究阶段丰富了很多，但药物研究依然围绕与安全性相关的问题。

1原料药制备工艺

原料药的制备工艺可能会随着研究的开展而逐步优化，应提供原料药制备工艺的变化和相关的研究信息；对于关键的起始原料，应有详细生产工艺信息；并提供关键步骤、中间体的控制信息。

2原料药的特征鉴定

进一步提供较完善的原料理化信息，对于口服制剂研究原料药的渗透性，了解BCS分类，对制剂处方的开发提供支持。

3原料药的质量控制

提供原料的分析方法，制定原料质量标准，并进行较为全面的方法学验证，提供分析方法学验证结果摘要；如原料合成工艺发生变更，须继续进行杂质谱分析。

4制剂的处方工艺

提供剂型、处方、工艺的变化及相关研究资料。如果剂型有变更，需对于早期的临床试验制剂和变更后临床试验制剂的相关性进行说明。对于III期临床申报时，如果已经明确关键生产步骤，应提供关键的控制和中间体的控制信息。

关注：III期临床试验所用样品是关联药品的安全有效性与产品质量属性的关键批次，对于NDA申报制定全面的质量控制体系非常重要。尽量避免NDA之前发生影响产品质量的重大变更，加强对工艺控制信息，关键质量信息的收集。

5制剂的质量控制

在药物的处方工艺基本确定之后，需要全面的质量研究工作；进行详细的方法学研究；如果合成工艺发生变更，需重新制定制剂的杂质谱，并定性和定量研究；制定药物的质控标准。

关注：申报III期临床重新评估I期或者II期的质量标准和可接受限度，根据当前的研究阶段进一步评估和调整。

6制剂的稳定性

总结已获得代表批次的稳定性试验数据，且通过影响因素试验确定潜在的降解途径。II期、III期临床申请阶段，制剂的稳定性研究来支持计划临床试验期间的药物稳定性；以年度报告的形式及时提交后续稳定性试验数据；基于稳定性研究结果，提出临床样品的贮存条件、拟定的有效期和有效期延长计划；在完成III期临床研究时应对药物的稳定性进行全面的研究，制定合理的稳定性研究方案。

结 语

创新药研发有自身的规律和特点，药学研究的深度和广度随着我们的研发阶段不断地延伸。在研发过程中，并不是任何一个研发阶段的药学研究都要做到“极致”，而是针对特定的研发阶段开展适度的药学研究。

参考文献

1、FDA Guidance for Industry: Content andformat of investigational new drug applications (INDs) for phase I studies ofdrugs, Including well-characterized, therapeutic, biotechnology-derived products.

2、FDA Guidance for Industry: INDs for phase 2and phase 3 studies, Chemistry, mamufacturing, and controls Information.

3、CFDA 新药I期临床试验申请技术指南

4、创新药（化学药）III期临床试验药学研究信息指南

5、创新药药学研究的特点及技术考虑 康建磊，王亚敏 国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038