摘 要

知其然、知其然知其所以然、知其所以然知其所必然——是每一个探索者应持有的姿态，本文系对药物体内过程的简要叙述与思考。

1前言

笔者认为作为药物开发链当中的任何一员适当的了解药物在体内的一个大致过程是很有必要的，通过对药物体内释放、转移以及发挥药理作用的过程的认知可增加我们对这项工程整体的理解，同时基于对体内基本过程的了解在实际开发过程中我们可以更好的把控制剂以及理解化合物属性。本文系对口服药物体内过程的简要介绍，由于每种药物发挥其治疗作用都有其特殊性以及笔者水平所限，本文对药物体内过程仅以药物入血为终点，对于入血后的一系列代谢过程需要读者根据自己手中化合物特性进行更深入的探索。

2探索

任何故事的开头都不会缺少一个原因，工作之处就接触了制剂研究领域最为基础的制剂——固体口服制剂，与之有着核心关联的研究项目就是溶出实验。刚开始胆小有些疑问也不敢提出，自己瞎琢磨也没个章法，工作开始没多久就对最基本的内容产生一堆疑问。溶出转速为什么有50RPM、75RPM、100RPM，溶出介质为什么有各种不同的离子强度以及各种pH，溶出体积为什么还有500ml、900ml、1000ml，溶出时间点怎么都是5min、10min、15min……总之凡是对量化的东西都很好奇，总会疑问为什么会这样。

这种问题困扰了好一段时间，后来公司一位老师给了部分我当时还算能接受的答案，对于介质pH的解释是年轻人和老年人的胃环境的差异大概就是小伙胃健康pH大概1.0左右老年人胃功能变弱胃酸分泌也不足pH会达到6.8，对于50RPM和100RPM也是说不同年龄胃功能差异的模拟。以至于为什么是900ml笔者当初真的傻傻的认为胃液真有900ml(因为笔者想到900ml也就2瓶啤酒而已)，不过还是和领导确认了一下这个体积好像与漏槽条件有点关系，具体为什么也没获得准确答案。这些答案只能满足一时的疑问，细细一想经不起推敲说服不了自己，这种状态如鲠在喉极度不爽，只能开始自己慢慢的摸索之路。

期初想着从药物在体内的整个吸收过程的角度来解惑这个问题，遗憾的是直接解惑的答案在笔者当时未能找到，后来灵机一动没人写药物体内消化吸收的过程总有人讲食物体内吸收的过程吧。果然从那时起笔者就对自身神奇的消化吸收系统所吸引了，在后来的学习中解惑许多同时也产生了很多新的疑问。总之探索的过程是非常美妙非常开心的一件事了，下文即为笔者对经肠胃吸收的口服给药制剂的体内变化状态简略叙述。

3经肠胃吸收口服给药制剂的体内吸收基本规律

无论你是制剂开发者还是分析、合成开发者或者制剂服用者都有必要了解一下制剂在体内的一个大概过程，基于对此过程的了解再对手中开发产品进行新的审视，进而努力理解为什么会是这样的疑惑。制剂在体内的过程主要分为三个步骤：

其一，药物颗粒从制剂中暴露出来与肠胃液体环境接触；

其二，药物颗粒在胃肠环境中溶解成为药物分子或离子；

其三，药物分子或离子经过一系列跨生物膜行为进入血液进而运输到局部或者全身进行疾病治疗。

对于仿制药开发者而言，努力做到与参比制剂前俩条状态的一致是保证生物等效的重要指标（关于此观点的解释在FDA IR制剂生物等效性研究中已有明确答案），很多人会忽视第三条的作用，笔者看来第三条可以帮助我们评估T/R的体外溶出差异会对体内差异影响的风险大小（对这方面有兴趣的战友还望多多交流）。

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药物经口之旅开启

口服制剂设计成一系列物理外观的片剂，采用随适量温水送服。制剂科学家基于人体食道的以及喉部结构的认知设计成便于在人体食道内通过的制剂外形。不同的尺寸形状也会影响药物体内行为，故而对于仿制药开发其物理尺寸的选择也应在适当的范围之内。FDA也对仿制药尺寸要求著有相应的指导原则。

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药物抵达胃部

药物经口腔咽喉以及食道后，由胃喷门进入胃部。在胃中分散片以及速溶型片剂快速分散、溶解、薄膜包衣制剂也缓慢褪去外衣进而进行溶蚀或崩解、亲水型材料逐渐溶胀溶解、肠溶型制剂努力保持着自身的姿态……。随着药物以及水进入胃环境（当第一次了解到健康人体空腹状态下胃液体积约为100ml左右时笔者是十分震惊的，当然对于健康人体空腹胃环境pH1.2左右的数据还是有心理准备的，后续笔者也亲自参与了一些生物等效性研究的临床实验才发现服药过程也是一件很讲究的事，也顺带理解了BCS分类中为何以250ml为溶解体积限度的规定），胃液pH值也会呈现一定的波动（pH1~4）对于胃酸分泌不足的患者或老年人而言胃内pH值会升到pH5.0附近，基于对该pH值信息的思考为保证肠溶制剂不受胃酸环境的破坏，肠溶材料的pH耐受值一般要求在pH5.5以上。

一般空腹状态下胃排空时间T50%约为15min，这也说明了体外溶出考察15min重要参考意义，以此为基础FDA对BCS I类以及BCS III类化合物对应的速释制剂制定了生物豁免的指导原则，其中主要阐述的内容是当某些制剂满足相当条件下的体外溶出程度时，可预测体内的吸收程度与速度的仅仅与化合物本身性质相关已不受制剂处方工艺的影响；一般餐后状态下胃排空的时间约为4h，这也从侧面说明了为何一日需要三餐。胃排空受物质状态影响排除速度一般满足：液体>固体>粘稠状物质。总之密度与体积是影响为排空的主要因素，其中对于缓释制剂而言不同剂型以及不同密度之间的体内排空过程会存在显著的差异进而影响体内吸收行为，这种情况下体外溶出趋势的的分析应结合体内可能的状态，不宜盲目追求相似（例如：餐后缓释片剂3h一般还在胃环境当中，而缓释微丸则早已在回肠当中）。 

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药物小肠之旅

药物制剂经胃内一系列作用，溶解在液体中的分子状态以及溶散的小颗粒经胃幽门进入小肠系统的前段——十二指肠中，与之相连的胰腺系统以及胆囊系统受幽门排除物pH的影响，为避免胃内低pH对肠壁细胞产生破坏胰腺分泌高浓度的碳酸氢根离子对酸性介质进行中和使其pH上升到5~6左右，胆囊则分泌胆汁对食物的糜化以及提高难溶性药物的溶解度（基于胆汁中的胆酸盐分子的两亲性，使之表现出良好的表面活性功能，故而在难溶性药物体外溶出开发的过程中可采取含适宜浓度的表面活性剂的溶出介质进行考察）。制剂经十二指肠后进入最主要的吸收部位——空肠以及回肠，一般情况下人体小肠的吸收表面积约达到200m2,基于其巨大的表面特性为药物吸收提供了广阔的环境。

对于到达吸收部位均已完成溶解的同一化合物的两个制剂而言体内吸收过程基本上与药物本身因素相关与制剂的处方以及工艺已基本无关（对于药物分子而言吸收与药物本身以及内环境相关，故而对于均为快速溶出的两制剂而言，若处方因素不影响体内微环境则生物等效性必然达到）；对于到达吸收部位之前尚未完全溶解的制剂而言，制剂在当前肠内环境中的溶出趋势保持一致是实现体内吸收一致的必要前提。

药物的跨膜转运是极其复杂的过程，当然跨膜形式亦是多种多样的。下文简要阐述最为常见的跨膜转运机制——被动转运机制。药物在肠道内溶解之后经扩散作用分布到微绒毛表面多糖链亲水作用形成的不流动水层当中（该水层pH约为6.1-6.8），水层中药物在水层与糖蛋白和磷脂形成的生物膜表面产生脂水分配（LogP）作用，药物在生物膜表面附积达一定浓度后药物通过脂双层亲水头部渗透通过疏水层达到靠近细胞质侧的亲水头部，进而进入小肠上皮细胞细胞质中，药物在细胞质中附积浓度升高向细胞外组织液渗透，进而再经过一次跨毛细血管壁细胞的渗透转运进入血液当中（上述过程可简述为药物分子扩散至不流动水层后经8层磷脂层以及细胞质、组织液、亚细胞器等最终抵达血液当中）。面对如此复杂的转运过程笔者深刻体会体内外相关性开发的艰难之处。在对于仿制药开发者应深入了解目标化合物的化学性质以及吸收性质努力减小影响制剂体内释放差异的风险，并基于体内吸收行为对存在的体外释放差异进行合理的评估。上述跨膜转运过程仅为简易的被动转运机制并未涉及Pept1、OATPs、 MCTs、MDR等载体转运机制以及复杂的细胞内转运过程。

缓释制剂在小肠转运过程中呈现一定趋势的溶出、渗透，速释制剂则在该过程中完成溶解吸收。但由于药物在小肠内滞留时间也受排空的影响，经口服肠道吸收的缓释制剂的体内吸收设计也难以突破生理现实的障碍，以小肠为主要吸收环境缓释制剂其体内缓释作用较速释制剂而言Tmax延长一般为3h左右（健康人小肠内药物停留一般为3.5h-4.5h），也有研究表明高脂肪食物与制剂一起摄入可提高肠内药物停留时间，但这种程度的提高是及其有限的。

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药物结肠之旅

结肠主要由升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠组成，升结肠是水以及电解质的主要吸收部位，横、降结肠处由于水分已被大量吸收所以药物在此处亦无适宜的溶出环境。对于速释制剂而言，药物到达升结肠部位前基本完成吸收转运；对于缓释制剂以及结肠定位制剂而言由于药物在升结肠的的运动是极为缓慢的（升结肠这段旅行大约要走24h），为药物的吸收和释放提供了充足的时间，对于存在结肠吸收的化合物而言对其进行缓释制剂设计时Tmax可延长至16h左右。基于升结肠pH环境约为7~8开发了众多结肠定位释药的制剂，该类制剂可将对结肠疾病进行靶向性的治疗的同时不受胃环境以及小肠环境对其的破坏。

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笔者杂谈

初探药物体内之旅，发现人体内环境的奇妙之无穷。随着前人们不断的探索总结出了一系类可靠的模型以及相关参数，如若我们不对其根本进行了解只怕会走上偏激的科学研究之路。

亦如纪伯伦所言：我们已经走的太远，以至于我们忘记了为什么而出发。同时笔者经验有限所提之处错误难免，欢迎对体内吸收过程有想法的战友与笔者多多交流。

主要参考书籍：

1.《口服药物吸收与转运》

2.《口服缓控释制剂》