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开题

一：准备工作

1．厂家资质及该产品使用的原辅料、包材及相应的资质：包括但不限于：生产企业税务登记证、组织机构代码证、营业执照、生产许可证、GMP证书、注册证；原辅料及包材的质量标准、检验报告、发票或赠送证明、供应商审计、长期供货协议等；原料还需提供：合成路线、杂质研究、关键中间体和关键步骤的控制策略等；

2．对照品及相应的资质：包括但不限于：法定对照品提供说明书、发票或赠送证明；非法定对照品需提供：税务登记证、组机构代码证、营业执照、质量标准、检验报告、结构确证资料、标定赋值资料、发票或赠送证明等；

3.参比制剂信息：参比制剂购买途径及到货时间；

4. 注册资料提供：厂家以往申报注册（或者再注册）的处方、工艺和质量标准，在产产品至少三批的批生产记录和检验记录、稳定性记录，产品上市后的质量抽检和质量复核情况，是否有安全性数据报告；

二：实验室研究方案

1．项目概况：对方案进行简短陈述，包括背景、研发思路、预期目标等。

1.1　基本信息：名称、规格、适应症、作用机制、药代动力学特征、临床研究及使用总结；                                                                           

1.2　背景资料：批准文号，注册的处方、工艺、质量标准，生产的处方、工艺和质量标准，对处方、工艺、原辅料、包材、质量历次变更情况的说明，生产批量、批次信息、稳定性情况，目前在市场的销售和占比情况。

1.3具体的研发思路和目标。

2．参比制剂

2.1　原研及国内外上市情况说明；

2.2　选择依据：分别从处方、工艺、质量标准和临床数据，以及拟评价制剂、原产

原产地的地产化、本土化、FDA和日本推荐的参比制剂等情况进行确定，采购周期预估、已购参比制剂信息汇总（商品名、通用名称、英文名称、剂型、规格、包装规格、持证公司及地址、生产厂及地址等）；

2.3　处方工艺信息：对参比制剂的审评报告、说明书、处方信息、临床研究方案及总结、临床使用方法、贮藏条件、pH-溶解度关系、稳定性、降解途径、杂质等情况进行说明；

2.4　质量情况说明

2.5   参比制剂的反向研究工程：通过对参比制剂的理论分析和实验数据，确定参比制剂的处方、工艺并对关键质量属性和影响关键质量属性的关键辅料进行系统研究和说明，以确定参比制剂处方和工艺确定的合理性和科学性。

3．原料药研究

3.1　基本性质: 对原料药的渗透性、溶解度、pKa、晶型、熔点、稳定性、BCS分类、粒度、有关物质等与产品安全性和有效性相关的特性进行说明；

3.2　质量标准对比：主要对ChP、EP、USP、JP、BP等进行对比分析；

3.3　原料药属性对制剂CQAs的初始风险评估；

3.4　高风险特性研究：溶解性、晶型、粒度、杂质谱、化学稳定性等说明；

3.5　拟定的原料药内控标准。

4．制剂质量标准拟定及分析方法建立

4.1　质量标准对比：各国药典质量标准对比；

4.1　有关物质说明：方法对比，杂质谱说明；

4.3　含量方法研究；

4.4　溶出方法研究：原料药溶解度、稳定性等情况说明，溶出方法对比，检测方法选择，溶出方法选择；

4.5　拟定的制剂质量标准。

5．处方工艺开发

5.1　开发思路：包括关键辅料、工艺步骤、参数等；

5.2　目标产品说明：QTPP、CQA、处方变量对药品CQAs影响的初始风险评估；

5.3　工艺可行性分析；

5.4　处方、工艺研究时间预估；

5.5　物料需求说明。

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实验室小试研究

1．根据审核通过的实验室研究方案进行实验室小试研究，重点对进度、质量进行关注。

2．主要技术关注点

2.1　参比制剂

2.1.1　批内、批间质量均一性，溶出曲线的评价方法的合理性和结果确认的科学性；

2.2.2　反向工程辅料确认方法的可行性和合理性，参比制剂处方和工艺数据的正确性。

2.2　拟评价产品的处方和工艺

 2.2.1　是否有处方、工艺筛选、优化和确定的过程，若有，请提供，重点关注关键辅料种类和用量的确定，对处方质量评价方法的合理性；

2.2.2　工艺关键步骤和关键参数的确定，对工艺评价方法的合理性。

2.2.3至少有3批实验室小试研究的总结和全检报告。

一：建立有区分力的溶出评价方法（含部分方法学）

1．溶出方法对比

1.1　结合日本橙皮书、美国食品药品管理局溶出数据库溶出方法进行比较，对拟评价产品的处方、工艺及原料药的性质进行深入研究后，综合评估确定具有区分力方法；

1.2　方法确认原则：如参比制剂为日本的，就偏重选日本的溶出条件，如果日本橙皮书中未查到相关检验方法，可参考日本药典中标准介质的试验条件；如参比制剂为其他国家的，可偏重参考其药典的溶出度检测方法，进行溶出曲线对比试验。

2．原料研究

2.1　原料在各溶出介质中的溶液稳定性研究；

2.2　原料在各溶出介质中的滤膜的吸附性试验。

3．溶出曲线拟定：参考区分力方法，结合API溶解度及PKa情况，拟定其他三个考察介质溶出曲线。

4．参比溶出：对参比制剂进行四种介质溶出曲线考察（至少一个批次）。

5．拟评价制剂溶出：考察拟评价制剂的四种介质溶出曲线，确定与参比制剂溶出的一致性。

6．拟定项目后续开发思路（溶出曲线对比、关键工艺参数步骤调整）。

二：原料、参比制剂、拟评价制剂有关物质对比

1．原料、参比制剂、拟评价制剂的有关物质初步比较，确定原料药是否需要精制；

2．拟定原料药内控质量标准。

三：处方工艺筛选

1．处方变量初始风险评估、风险评估的依据；

2．参照原研确定辅料种类；

3．根据项目的实际情况进行单因素考察、均匀设计、正交试验等相关研究对处方进行优化，初步确定关键工艺步骤、关键工艺参数；

4．处方重现，确定最优处方；

5．处方变量更新风险评估、风险评估降低的依据；

6．辅料的型号和生产商的选择；

7．辅料对关键质量属性影响的评估；

8．原辅料相容性。

9. 处方的确定。

四：工艺优化

1．生产工艺的选择依据说明；

2．生产工艺初始风险评估、风险评估依据；

3．对高风险的关键工艺步骤及其参数进行优化，必要时候进行极限挑战和偏差分析研究和说明；

4．根据各工艺步骤及其参数范围（结合客户生产设备及可实现工艺参数）考察对应制剂质量属性；

5．确定辅料影响、原料粒度影响；

6．生产工艺风险评估的更新，风险降低的依据说明。

7.工艺确定。

五：检测方法及质量标准

1．确定此项目的所有检测方法（包括中间体及成品）；

2．完成初步验证（专属性、溶液稳定性、滤膜吸附、耐用性、供试品溶液处理方式等考察）；

3．完成初步的原料、中间体、制剂质量确定。

六：重现

1．重现3批（实验室设备能做到的依次从小到大的规模）；

2．生产工艺的初步验证。

七：影响因素及包材筛选

1．选取重现1批进行影响因素实验，对处方进行初步稳定性评价；

2．根据原研制剂确定拟选用包材。

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放大研究

1．根据小试研究结果，完成放大研究方案撰写。

2．完成实验室放大验证批次样品制备并全检合格（至少三个批次），在放大研究中重点关注从实验室小试到中试放大处方、工艺变化的情况说明，尤其需要重视该处方、工艺和设备与厂家的设备匹配度和偏差分析，必要时进行关键辅料和关键工艺参数的极限挑战。

3．完成全部的方法学验证。

4．完成中试放大工艺生产及稳定性研究。