写意报告丨进口原料药DMF文件的十类典型缺陷
本文根据北京康利华咨询服务有限公司高级注册经理李银博在同写意论坛第94期活动“仿制药选题立项—策略与方法”中的报告《基于DMF文件的原料药进口供应商的选择与评估》整理而成，内容由报告人整理确认。
李银博老师作报告
由于环境保护、消防安全和市场垄断等诸多因素，国内原料药供应持续处于紧张状态，越来越多的制剂商已将目光投向了境外高水平的进口原料药。但制剂商往往无法接触完整的进口原料药DMF文件；或者即便拿到了整套DMF文件，由于缺乏对中国注册法规的深刻理解，无法充分识别进口原料药DMF中的关键技术缺陷，“闷头”去做制剂研发，结果往往事倍功半，甚至最终导致注册失败。
随着我国仿制药质量和疗效一致性评价、原辅包关联审评制度的实施，越来越多的制剂商将目光投向了进口原料药市场。
截止2019年6月，药审中心原辅料、药用辅料和药包材登记信息公示平台（以下简称：“CDE原辅包登记平台”）已公示了3286条原料药登记信息。其中进口原料药约占20%，而这20%的进口原料药登记中，又以印度为最多。
详见下图1和2。
图1 CDE原辅包登记平台中进口原料药主要国家和地区（≥7个）分布
如图1所示，在原料药登记数量≥7个的国家或地区中，印度进口原料药以58%（249个/429个）的比例牢牢占据首位。
图2 CDE原辅包登记平台中印度进口原料药月增长情况
从图2中可以看出，自2018年下半年以来，印度进口原料药在我国登记数量呈爆发式增长，由2018年8月的3个迅速增加到2019年5月的19个（以登记号计，下同）。另一方面，匹可硫酸钠（Y20170000053）、环丙沙星（Y20170001206）和酒石酸美托洛尔（Y20170001466）三个印度进口原料药已完成与制剂的关联审评，目前处于“A”状态（已激活），详见表1。
表1 CDE原辅包登记平台中印度进口原料药审评情况
就康利华在过去几年间承接的数十个进口原料药关联审评项目发现，很多进口原料药DMF文件并不能很好地符合我国当前的技术审评要求。
不难想象，如果在原料药进口注册阶段不能很好的识别并解决这些技术缺陷，那么在后续关联审评中无疑会产生许多问题，必然造成注册周期的大幅延长，甚至导致整个项目的最终失败。
归纳进口原料药DMF中的各种技术缺陷，分类如下：
图3 进口原料药注册中常见技术缺陷类别及分布
典型缺陷1 （#2）：证明性文件不符合要求
未提供进口原料药境外批准上市证明和GMP符合性证书，或者已提供的证明性文件存在缺陷。如未进行公证、认证，或证书已过期失效，或地址信息不一致等。
典型缺陷2 （3.2.S.2.2）：一个DMF文件中存在不同生产工艺
原料药生产企业可能对生产工艺进行过多次优化变更，也可能针对不同市场提供质量属性不同的原料药。如果我们不加以识别直接原文翻译DMF并提交进口注册，就有可能造成严重的后果。
典型缺陷3 （3.2.S.2.2）：起始物料选择不合理，工艺路线过短
部分美国和欧洲国家提供的原料药工艺资料中，起始物料的选择非常靠近原料药成品，不符合我国现行法规和ICH Q11的相应要求，往往会被CDE要求将申报工艺前移，补充提供更多的研究资料。
典型缺陷4 （3.2.S.2.2）：返工、混合、回收溶剂和结晶母液的套用不规范
原料药生产工艺中如果存在返工、混合、回收溶剂和结晶母液套用的情况，需关注：企业是否已制定了返工、混合、回收溶剂和结晶母液的套用规则，对质量有哪些影响，是否提供了充足的研究数据以支持上述规则。
典型缺陷5 （3.2.S.2.3）：起始物料质量标准过于简单
植物提取或微生物发酵来源的起始物料，或具有多个手性中心和立体结构的复杂化学合成起始物料，应结合其来源、理化特性和生产工艺等，制定合理的起始物料质量标准，并提供供应商审计报告。
典型缺陷6 （3.2.S.3.1）：结构确证研究不充分，不足以证明化合物的结构
部分已取得CEP证书的进口原料药结构确证过于简单，往往只做了IR、NMR（1H NMR、13C NMR）、质谱和PXRD；缺少元素分析（或元素分析结果存在较大偏差）、热分析，以及针对立体构型和特定晶型的研究资料。
典型缺陷7 （3.2.S.3.2）：杂质研究不够深入，存在明显缺陷
杂质讨论不充分或逻辑混乱，如未研究元素杂质、遗传毒性杂质，未提供杂质结构式或杂质命名前后不一致。
其他常见发补内容还包括：未对无紫外吸收的潜在杂质进行研究和控制；未关注离子交换树脂、大孔吸附树脂或氧化铝柱层析过程中可能引入的降解物质和元素杂质；植提来源的未检测农药残留、重金属和砷盐等；发酵来源的未研究农药残留、黄曲霉毒素、无机盐/元素杂质和培养基残留等。
典型缺陷8 （3.2.S.4）：质量标准存在缺陷，限度不合理
没有特殊原因的情况下，原料药含量限度超出了98.0～102.0%的范围，或者有关物质限度超出药典规定。在上述情况下，CDE往往会要求申请人收紧限度，如果稳定性研究结论无法支持限度的收紧，那么注册前景将变得暗淡。
另外，供注射用原料药质量标准中未订入微生物限度和内毒性检查，也会造成发补。
典型缺陷9 （3.2.S.5）：对照品
如用于含量测定的工作对照品只提供了质量标准和COA，缺少标定赋值过程；或自制杂质对照品未进行必要的结构确证。
典型缺陷10 （3.2.S.7）：稳定性研究中遗漏重点考察项目
如规定了特定晶型的原料药，未在稳定性研究中考察晶型。
结语
因此，优秀RA团队在项目前期的介入，对进口原料药DMF文件进行良好评估，制定最优的注册策略，对确保项目顺利进行就显得尤为重要。希望通过上述十类进口原料药DMF文件典型缺陷的浅析，可以帮助国内制剂企业提早规避注册风险，优选到质优、可靠的进口原料药供应商，丰富我国药品供应，造福人民百姓。