近日，EMA发布了一份标题为《EMA建议药企采取步骤避免人用药物中的亚硝胺（EMA / 511347/2019）》的文件。该文件适用于所有化学合成药物。它要求许可持有人必须对所有这些制剂的药品质量，安全性和有效性进行最终监督，以对亚硝胺的潜在污染进行风险评估。

以下有关此主题的其他文档：

供上市许可持有人使用的亚硝胺信息（EMA / 189634/2019）和

有关“提供上市许可持有人使用的亚硝胺信息”的问答（EMA / 428592/2019）

这些文件的主要陈述总结如下：

1、《EMA建议药企采取措施避免人用药物中的亚硝胺》：

化学合成药物的药品许可持有人必须在6个月内评估亚硝胺潜在污染的风险。 

应优先对亚硝胺污染可能性较高的制剂进行风险评估。

该审查应考虑到最近发布的  有关沙坦类制剂及其限量的审查。

评估结果应通知注册当局。

高风险的制剂应进行亚硝胺污染的分析测试。

如果检测到亚硝胺，必须立即通知当局。

对上市许可进行必要的变更以解决亚硝胺风险。

以上所有步骤必须在3年内完成。优先处理高风险产品。

2、供上市许可持有人使用的亚硝胺信息

背景

亚硝胺杂质的来源主要是sartan试剂或与sartan分子结构相对应的化合物（以四唑环为结构特征）。其他来源包括某些溶剂，试剂或其他原料。受污染和清洁不良的设备部件也可能导致亚硝胺污染。

上市许可持有人的责任

上市许可持有人必须确保他们与生产许可持有人一起能够获得活性物质制造商有关亚硝胺污染物的信息，包括潜在的交叉污染。这将通过质量协议进行规范。此信息对于风险评估的准备很重要。应当注意，API制造商应根据API ICH Q7和ICH Q7 Q＆A的GMP原则进行生产。

即使出于保密原因，即使许可人无法获得ASMF或CEP的信息，责任也仍然存在 。

亚硝胺杂质的可能来源

在某些加工条件下，在某些类型的原料，起始原料和中间体的存在下，API加工过程中会形成亚硝胺杂质。他们可能不会在API制造过程的后续步骤中完全清除。

在合成过程中，在仲胺或叔胺存在下使用亚硝酸钠（NaNO2）或其他亚硝酸盐。仲胺可以在基于酰胺的溶剂中形成，例如N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基乙酰胺。叔胺可以存在于其他常用溶剂中。

在生产过程中使用受污染的原料后，亚硝胺也可能存在于原料药中。回收的溶剂，试剂和催化剂可能会造成亚硝胺形成的风险，这是因为在送去回收的废物流中存在胺，随后用亚硝酸淬灭这些物料以破坏残留的叠氮化物，而无法充分控制亚硝胺的形成。

已发现的被亚硝胺污染的回收物料

的实例包括邻二甲苯和氯化三丁基锡（用作叠氮化三丁基锡的来源）。还已经提出，N，N二甲基甲酰胺（DMF）可以这种方式被污染。如果亚硝胺具有与回收的物料相似的沸点或溶解性，则可能会被夹带，具体取决于回收和后续纯化的方式（例如水洗或蒸馏）。

尽管对生产设备进行了彻底但有效的清洗，但亚硝酸钠交叉污染 ; 结果，亚硝酸钠被带入存在仲或叔胺的反应混合物中。

物料的回收（例如溶剂，试剂和催化剂），特别是如果回收不是在内部而是由第三方进行的。在某些情况下，第三方回收机构没有收到足够的关于其所处理物料内容的特定信息，使用非专用设备执行的常规回收过程。如果客户之间的设备清洁不充分，或者没有适当的预防措施来避免亚硝胺的形成，则有可能导致来自各种来源或过程的溶剂，试剂和催化剂的交叉污染。

来自没有适当确认的供应商的原材料，助剂，试剂等。

要求验证制造过程

步骤1：风险评估

上市许可持有人必须与药品生产商合作，根据ICH Q9和ICH M7要求进行风险评估  。

此风险评估必须在本公告发布后的6个月内完成。

无需提交风险评估文档，但必须按照要求执行。

如果存在潜在的污染风险，请按照“步骤2”进行操作。

步骤2：确认测试

应使用经适当验证的灵敏方法测试风险制剂中的亚硝胺污染。高风险药物应尽快进行测试（优先处理的程序）。

如果检测到亚硝胺，则无论检测到多少污染，都必须立即通知主管部门。

确认性检查以及与批准有关的任何必要变更必须在本通知发布后3年内提交。

步骤3：变更批准

必须及时提交诸如生产工艺或产品标准的变更。

如果发生公共卫生风险，应立即通知当局，并缩短所有截止日期。

3、关于“供上市许可持有人的亚硝胺信息”的问答

应考虑所有化学合成的医药产品，包括仿制药和非处方药的风险，并在必要时进行审查。

优先风险评估应考虑因素，例如最大日剂量，治疗持续时间，治疗指征和患者人数。风险评估方法可以是 ICH Q9中所述的FMEA或FMECA。

药品生产商必须向许可持有人提供风险评估所需的信息。应考虑“ 供上市许可持有人使用的亚硝胺信息 ”通告中列出的亚硝胺污染物的潜在来源。用于测试的批次和样品的数量必须具有代表性并具有科学依据。

沙坦类药物中NDMA和NDEA的分析测试方法，可以使用EDQM发布的方法。其他制剂中的其他亚硝胺，必须在常规使用之前开发并验证适当且足够灵敏的测试方法。

如果检测到亚硝胺，无论检测到的污染程度如何，都应立即告知主管部门，评估患者的风险，并采取适当措施以防止或最小化患者亚硝胺的暴露。

尚无非沙坦制剂中亚硝胺长期暴露的限度。建议参考ICH M7指南的要求以及NDMA和NDEA的毒理学基础。其他亚硝胺（例如NMBA，DIPNA和EIPNA）的限度可以在EMA文件“ 沙坦类药物中NMBA，DIPNA和EIPNA杂质的临时限量 ”中找到。

关于控制策略，和活性物质标准相关的变更类别为IB类变更（在更新CEP时也可能为IA类别），生产工艺则提交变更类别II。